孤立性远端深静脉血栓形成，是否抗凝，如何抗凝？
孤立性远端深静脉血栓形成的抗凝治疗研究进展
基于此，本文重点对IDDVT后是否抗凝、抗凝药物选择、抗凝剂量选择以及抗凝疗程选择进行综述，另外，本文还对合并特殊临床情况的IDDVT患者的抗凝策略进行了简略回顾，以便于临床医生进行个体化治疗。
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一、是否抗凝
另外，2021年中国IDDVT诊疗建议［11］对抗凝持更积极的态度，认为出血风险较低的急性IDDVT患者均应接受抗凝治疗。
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聚焦于队列研究（表2），Kuczmik等［13］发现，与超声监测组相比，抗凝组IDDVT患者VTE复发率（7.3%比14.3%；P=0.04）与血栓近端扩散率（2.8%比8.3%；P=0.01）均更低，且两组间出血风险差异无统计学意义，他们认为抗凝相比于保守治疗可能会提高IDDVT患者的临床净获益。Utter等［14］发现，在6个月的随访期间，与非抗凝组相比，治疗性抗凝可显著降低IDDVT患者发生近端DVT或肺栓塞的风险（3.3%比9.2%，OR：0.34，95%CI：0.14~0.83），但同时增加了出血风险（8.6% 比2.2%，OR：4.35，95%CI：1.27~14.9）。另一项研究［15］表明，抗凝治疗较保守治疗能够显著提高IDDVT患者的血栓溶解率。
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CACTUS研究［16］是一项仅纳入门诊低风险（无活动性癌症及VTE既往史）IDDVT患者的RCT（表2）。该研究表明，抗凝组与安慰剂组间主要结局（包括IDDVT近端扩散、对侧近端DVT、症状性肺栓塞的复合结局）发生率差异无统计学意义（3%比5%，P=0.54），但抗凝组出血风险较安慰剂组明显升高（4%比0，P=0.025 5）。另外，该研究在后续随访中发现［17, 18］，抗凝治疗并不能减轻IDDVT患者的疼痛症状，也无法预防血栓后综合征的发生。
另一项纳入了109例患者（其中90%为门诊患者）的RCT研究［19］（表2）表明，抗凝组与非抗凝组在血栓近端扩散率（3.7%比3.8%，P=0.99）及血栓再通率（66.6% 比60.4%，P=0.23）方面均无明显差异，且两组均无肺栓塞及大出血事件发生。需要注意的是，该研究中抗凝组抗凝疗程仅为10 d，远低于常规疗程（6周或12周），这或许是两组间临床结局差异无统计学意义的主要原因。
除了上述RCT，多项队列研究也表明，抗凝治疗无法降低血栓近端扩散风险（表2）［20, 21, 22, 23, 24］。Ochiai等［23］还发现抗凝治疗不仅不能降低VTE复发风险，还会增加IDDVT患者的出血风险。有研究认为，大多数IDDVT具有自限性，即血栓能够在不抗凝的情况下自行溶解，这可能一定程度上解释了上述现象［25, 26, 27, 28］。
一项纳入了8项RCT的荟萃分析［29］表明，与未接受抗凝治疗的受试者相比，抗凝治疗降低了IDDVT患者的VTE复发风险（RR：0.34，95%CI：0.15~0.77）及DVT复发风险（RR：0.25，95%CI：0.10~0.67），但未能显著降低肺栓塞的发生风险（RR：0.81，95%CI：0.18~3.59）。与此同时，抗凝治疗增加了临床相关非大出血风险（RR：3.34，95%CI：1.07~10.46），但未增加大出血风险（RR：0.76，95%CI：0.13~4.62）。
另一项纳入了20项研究（5项RCT+15项队列研究）的荟萃分析［30］发现，与对照组相比，抗凝治疗一方面降低了IDDVT患者的VTE复发率（OR：0.50，95%CI：0.31~0.79）及肺栓塞发生率（OR：0.48，95%CI：0.25~0.91），另一方面增加了出血风险（OR：2.41，95%CI：1.32~4.39），但大出血发生风险在两组间无显著差异（OR：0.64，95%CI：0.15~2.73）。
综合上述荟萃分析研究结果，在权衡血栓进展风险与出血风险后，抗凝治疗相比于保守治疗或许更能够提高IDDVT患者的临床净获益。
二、抗凝药物
目前抗凝药物主要包括肝素类（如普通肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠）、维生素K拮抗剂（如华法林）和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulant，DOAC），如利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、达比加群。下表总结了不同抗凝药物治疗IDDVT的相关研究（表 3）。
一项回顾性研究［31］表明，接受DOAC进行抗凝治疗的IDDVT患者VTE复发率（0.9% 比5.3%，P<0.001）、大出血率（2.0%比5.4%，P=0.023）和死亡率（13.0%比35.4%，P<0.001）都显著低于使用其他抗凝方案（普通肝素/低分子肝素/华法林）的患者。另一项回顾性研究［32］同样发现，与华法林相比，DOAC能够显著降低IDDVT患者肺栓塞（1.795%比3.590%，P=0.002）和大出血（7.949% 比10.513%，P=0.01）的发生率。RIETE研究［33］是一项国际多中心前瞻性队列研究，该研究发现DOAC在IDDVT的治疗方面与维生素K拮抗剂具有相似的疗效与安全性，考虑到DOAC更稳定的药理学特点，作者认为DOAC可广泛用于IDDVT患者。
遗憾的是，评价DOAC治疗VTE的几项大型随机对照研究［34, 35, 36, 37］都将IDDVT患者排除在外，但考虑到DOAC在近端DVT和肺栓塞中的安全性和有效性，2021年ESVS［10］建议对IDDVT患者使用DOAC进行治疗（1C）。目前已有多项正在进行的RCT（NCT03590743、jRCTs041190009、UMIN000028105）评估DOAC在IDDVT中的有效性与安全性（表3），未来或许能够为IDDVT抗凝药物的选择提供更可靠的证据。
三、抗凝剂量
对于近端DVT和肺栓塞，现已明确使用治疗剂量进行抗凝，对于浅静脉血栓形成，预防剂量抗凝即可达到显著疗效，而对于IDDVT，不同剂量抗凝方案的有效性尚不明确。一项纳入了5项研究的荟萃分析［38］表明，与低剂量抗凝相比，治疗剂量抗凝不仅能够显著降低IDDVT患者血栓近端扩散的风险（RR：0.33，95%CI：0.20~0.54），还能提高血栓完全再通率（RR：1.96，95%CI：1.01~3.80）。值得注意的是，该荟萃分析仅包含1项RCT研究，结论证据级别较低。
与2016年ACCP［7］一致，2021年中国IDDVT诊疗建议［11］推荐对IDDVT使用治疗剂量进行抗凝。而2018年欧洲心脏病协会（ESC）［8］认为抗凝剂量应取决于VTE复发风险，推荐对复发风险高者采用治疗剂量抗凝，对复发风险低者采用低剂量抗凝。总之，针对IDDVT抗凝剂量方面的研究很少，但目前已开展多项RCT（NCT04967573、NCT04981327）对比预防剂量与治疗剂量在IDDVT中的有效性及安全性（表4），它们有望为IDDVT抗凝剂量的选择提供更强有力的证据。
四、抗凝疗程
抗凝疗程主要取决于VTE的复发风险，一般来说，具有暂时性或可逆性血栓形成诱因（如近期手术、住院、妊娠、长途旅行等）的患者VTE复发风险更低，而具有持续性或不明确的血栓形成诱因（如活动期肿瘤、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、长期卧床、高龄等）的患者VTE复发风险更高［9］。有研究［41, 42］表明，IDDVT患者VTE复发率仅为近端DVT患者的一半，而另一些研究［43, 44］则认为IDDVT与近端DVT患者的VTE复发风险没有差异。
现有队列研究则主要评估了短期（≤6周）抗凝对IDDVT临床结局的影响（表5）。两项回顾性研究［47, 48］发现，接受6周抗凝治疗的IDDVT患者血栓近端扩散率及VTE复发率均低于5%。另一项多中心前瞻性研究［49］发现，对低复发风险IDDVT患者（排除了合并妊娠、VTE既往史、活动期肿瘤、长期制动的患者）进行2周抗凝治疗后，若患者腿部症状缓解或无血栓近端扩散，即可安全停药（该群体3个月随访期间VTE复发率仅为1.3%）。总之，多数研究均认为短期抗凝所致的VTE复发风险是可以接受的。遗憾的是，目前尚无RCT证实2周抗凝治疗在IDDVT患者中的有效性。
一项纳入了4项研究（3项RCT+1项队列研究）的荟萃分析［30］表明，与接受6周抗凝治疗的IDDVT患者相比，接受>6周抗凝治疗的患者VTE复发率更低（OR：0.39，95%CI：0.17~0.90）。需要注意的是，此荟萃分析纳入的原始研究数量少，总样本量仅1 243例，结论可靠性有待证实。
国内外指南［7, 8, 9, 10, 11］在IDDVT抗凝疗程方面的推荐意见大同小异（表1）。概括而言，对于高复发风险患者，长期（3个月）抗凝是必要的，而对于低复发风险患者，目前尚无统一意见。
五、特殊IDDVT患者管理
对于IDDVT，由于目前缺乏每种临床情况所特有的RCT研究［10］，在此我们对某些特殊类型IDDVT患者的抗凝治疗进行了总结。
OPTIMEV研究［50］是一项多中心前瞻性队列研究，该研究表明，与未合并癌症的IDDVT患者相比，合并癌症的IDDVT患者具有更高的VTE复发风险（11.5%与5.0%，aCHR：2.0，95%CI：1.0~3.7）、更高的大出血风险（3.6%与1.8%，aCHR：2.0，95%CI：0.6~6.1）以及更高的死亡风险（38.3%与3.5%，aHR：9.3，95%CI：5.5~15.9）。另外有两项研究［51］发现合并癌症的IDDVT患者与合并癌症的近端DVT患者具有相似的VTE复发风险。由此可见，合并癌症的IDDVT可能需要同近端DVT一样，接受更加积极的抗凝治疗，但同时应警惕出血的发生。
对于抗凝药物的选择，2016 ACCP［7］推荐对合并癌症的VTE患者使用低分子肝素抗凝而非华法林或DOAC。然而，Ogino等［52］发现DOAC在合并癌症的IDDVT患者中是安全有效的，Komiyama等［53］也发现DOAC在合并卵巢癌的IDDVT患者中是安全的。值得注意的是，以上两项研究结论均基于低质量回顾性证据，可靠性值得商榷。
大多数指南［7, 8, 9, 10, 11］均认为合并癌症的IDDVT患者需要接受长期（≥3个月）抗凝治疗。而近期一项回顾性研究［52］发现，对于合并癌症的IDDVT而言，短期抗凝组（中位抗凝时间35 d）与长期抗凝组（中位抗凝时间281 d）之间VTE复发风险（P=0.789）与大出血发生风险（P=0.132）均无显著差异。目前一项正在进行的RCT（NCT03895502）致力于探讨癌症相关IDDVT的最佳抗凝治疗疗程，未来或许能够提供更强有力的证据。
住院IDDVT患者中有6.2%~33.0%合并肺栓塞，远高于门诊IDDVT患者［54, 55］。2016年ACCP指南［7］将住院状态视为IDDVT患者血栓近端扩散的高危因素，建议对该类患者进行抗凝治疗（2C）。一项回顾性研究［56］发现，治疗剂量抗凝不仅降低了住院IDDVT患者血栓扩散风险（OR：0.07，95%CI：0.009~0.610），还降低了其全因死亡率（OR：0.37，95%CI：0.17~0.80），并且没有增加出血风险。由此可见，住院IDDVT患者可能需要更加积极的抗凝策略。
然而，近期的两项研究给出了不同的结论。Luo等［22］发现，与未接受抗凝治疗的住院IDDVT患者相比，抗凝并不能显著降低该类患者血栓向近端扩散的风险（4.9%与5.1%，P=0.925），也无法降低全因死亡率（27.9%与18.9%，P=0.098）。Ochiai等［23］发现，与未接受抗凝治疗的住院IDDVT患者相比，抗凝治疗不仅无法降低VTE复发风险（21.4%与21.6%，P=0.936），还增加了出血风险（23.7%与0，P<0.001）。遗憾的是，上述反对意见均来源于回顾性研究，未来亟需高质量RCT去阐明抗凝治疗在住院IDDVT患者中的地位。
不同于普通IDDVT人群，手术或创伤后IDDVT患者不仅存在很高的血栓栓塞风险（制动、使用止血药物等），也存在很高的出血风险。因此，面对此类患者，如何权衡出血与血栓栓塞显得至关重要。
Olson等［57］发现，约13%的创伤后IDDVT患者发生血栓近端扩散，作者建议对该类人群进行抗凝治疗。一项回顾性研究［58］表明，对于创伤后IDDVT患者，抗凝治疗组（IDDVT确诊7 d内进行抗凝）血栓近端扩散率为3%，而保守治疗组（IDDVT确诊7 d后进行抗凝或未抗凝）血栓近端扩散率为12%，两组均无大出血事件发生。基于此，作者认为早期抗凝治疗能够在不增加大出血风险的情况下降低创伤后IDDVT患者的血栓扩散风险。
然而，另一些研究则认为抗凝治疗并不能使手术或创伤后IDDVT患者获益。Kim等［59］发现，对于肾移植术后发生IDDVT的患者，抗凝组（15例）及非抗凝组（34例）在1年的随访中均未出现血栓近端扩散或VTE复发事件。需要注意的是，抗凝组中有6例患者发生出血事件，其中3例为大出血。因此，作者不建议对术后IDDVT患者进行抗凝治疗。Cho和Lee［60］发现，对于急性脊髓损伤后发生IDDVT的患者，抗凝组和非抗凝组在中位17 d的随访中均未出现血栓近端扩散，并且两组间血栓溶解率没有显著差异。Yun等［61］发现，对于膝关节置换术后的IDDVT患者，抗凝组与非抗凝组在6个月的随访中均未出现血栓近端扩散，且两组患者小腿血栓均完全溶解。
遗憾的是，以上均为小样本回顾性研究。由于缺乏针对该类人群的RCT，是否对手术或创伤后IDDVT患者进行抗凝治疗仍然是个悬而未决的话题。
六、总结与展望
在抗凝疗程方面，对于存在高复发风险因素的IDDVT患者，3个月抗凝是必要的，而对于低复发风险患者，更短时间（≤6周）的抗凝治疗或许是值得探究的。
对于特殊类型IDDVT患者的抗凝管理，现有证据几乎均基于回顾性研究，未来需重点对该类患者群体进行高质量前瞻性研究，以便为各种临床环境提供个性化抗凝决策。
引用：范盛心, 王晓慧, 刘煜亮, 等. 孤立性远端深静脉血栓形成的抗凝治疗研究进展[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(44): 3587-3596.
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