冠状动脉微循环疾病：定义、危险因素、临床分型、发病机制、诊治
冠状动脉微循环疾病的研究现状
缺血性心脏病通常被认为是心外膜血管管腔狭窄或阻塞而导致的一类疾病，但约20%~50%的患者因心绞痛或有心肌缺血证据，行冠状动脉造影检查却无心外膜冠状动脉狭窄或狭窄<50%，这一现象被称为非阻塞性冠状动脉缺血(ischemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA)[1]，其病因除部分与冠状动脉痉挛有关，更多见为冠状动脉微循环功能障碍，即冠状动脉微循环疾病(coronary microvascular disease，CMVD)。由于对CMVD认识的不足，其诊治在临床上未受到足够重视。本文从CMVD的定义、危险因素、临床分型、发病机制、诊断和治疗方面进行综述。
1 CMVD的定义
冠状动脉微循环包括前小动脉和小动脉，前小动脉(直径约100~500 mm)可以感受冠状动脉灌注压和(或)血流量的变化，通过血管的舒张和收缩来调节微循环压力。小动脉(直径<100 mm)是心肌代谢交换的场所，其血流主要受代谢产物的影响。CMVD是指各种原因导致的冠状动脉微血管的结构和(或)功能障碍所引起的局部心肌供血不足的一类疾病，既往称为X综合征，认为预后良好，但现有研究表明相较于无症状人群，INOCA患者发生心血管不良事件的风险增加了1.85倍，且患者因反复发生心绞痛、多次血管造影，影响生活质量[2]。
2 CMVD的危险因素
传统的动脉粥样硬化危险因素如吸烟[3]、糖尿病[4]和高脂血症[5]可导致内皮功能障碍从而损害微循环功能。衰老[6]、高血压[7]可通过改变微循环血管的结构导致CMVD的发生。有研究表明，CMVD会促进心外膜冠状动脉粥样硬化的进展，正常冠状动脉的扩张主要由一氧化氮(nitric oxide，NO)介导，这些危险因素可导致NO生成受损，同时使血管内皮超极化因子上调，成为介导冠状动脉扩张的主要物质，但会促进血管增殖和炎症反应，增强血管收缩反应以及导致易栓状态，这可能是CMVD导致心外膜冠状动脉粥样硬化发展的潜在机制[8]。
3 CMVD的临床分型和发病机制
CMVD主要分为4种类型：原发性CMVD、合并心肌疾病的CMVD、合并阻塞性心外膜冠状动脉疾病的CMVD和医源性CMVD[9]。CMVD的病理生理学涉及多个方面，包括微血管收缩反应增强、内皮依赖和非内皮依赖的冠状动脉微血管扩张能力受损以及微血管结构改变(如微血管重构、数量稀少、阻塞和血管外压迫)继发的冠状动脉微血管阻力增加。尽管在不同类型中可能会存在相同的病理生理改变，但在每个类型中起主导作用的机制可能会有所差异。
3.1 原发性CMVD
原发性CMVD又称为原发性微血管心绞痛。内皮功能障碍是原发性CMVD发病的关键[10]，具体发病机制尚未完全阐明，目前认为细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)的过量产生和积累引起的氧化应激，是导致内皮功能障碍的主要分子机制。内皮细胞通过释放血管活性物质，如扩张剂NO和收缩剂内皮素1来调节血管运动。ROS主要由线粒体和NADPH氧化酶产生。p66Shc是一种促凋亡蛋白，是线粒体产生ROS的主要调节因子，也可以增加NADPH氧化酶的活性，一些心血管危险因素可诱导p66Shc上调，导致ROS的过量产生。细胞内ROS浓度增加会促使内皮型NO合成酶解偶联，导致NO介导的血管舒张功能受损，也可通过激活RhoA/Rho-激酶途径增强内皮素1对血管的收缩作用[11]。最终由于血管收缩和扩张因素之间的失衡，导致心肌血流减少而诱发心绞痛症状。
3.2 合并心肌疾病的CMVD
在没有明显的心外膜血管狭窄情况下，炎症或者心肌病变，特别是引起左室肥厚的疾病可导致CMVD从而引起心肌缺血。如肥厚型心肌病的患者会由于小动脉重构引起的壁腔比增加和微血管密度降低，导致微血管阻力增加。有研究发现，冠状动脉微血管低血流量的肥厚型心肌病患者更容易发生左室不良重构和左室收缩功能障碍[12]。此外，有研究表明，CMVD也参与了主动脉瓣狭窄、心肌炎、Takotsubo心肌病的发病，并且与不良预后相关[13,14,15]。
3.3 合并阻塞性心外膜冠状动脉疾病的CMVD
心外膜血管狭窄和微血管功能障碍之间存在着密切的相互作用，当存在心外膜血管狭窄时，冠状动脉灌注压降低导致血流剪切力的改变，造成远端微血管内皮功能障碍、微血管重构和微血管数量的减少[16]。血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)是指心外膜血管狭窄时，最大充血态时的冠状动脉远端压力与主动脉压力的比值，FFR≤0.80是目前指导冠心病患者进行血运重建的重要指标。一项对157例行冠状动脉造影而未行血运重建的患者的随访发现，与FFR和冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)均正常的患者相比，FFR正常但CFR异常的患者的心血管事件发生率显著升高[17]，这可能是由于存在CMVD时，微循环阻力升高，冠状动脉远端压力随之升高，导致FFR出现假性正常化。有研究表明，这种现象可能会影响多达1/3的正常FFR患者[18]。因此，对存在心外膜血管狭窄的患者进行微循环功能评估也显得尤为重要。
3.4 医源性CMVD
部分ST段抬高型心肌梗死患者开通了罪犯血管后，缺血区仍不能得到充分的血流灌注，此现象称为无复流，目前多考虑与斑块破裂后微血栓流至下游从而导致的微血管阻塞有关[19]。另一种特殊医源性CMVD是心脏移植血管的病变，包括心外膜冠状动脉内膜增生和心肌内小血管的内膜增厚，是导致患者再次移植的主要原因[20]。
4 CMVD的诊断
目前尚缺乏对微循环可视化的检查方法，主要通过对微血管功能评估来间接反映微循环的情况。
4.1 侵入性冠状动脉微血管功能检查方法
4.1.1 CFR
CFR定义为冠状动脉循环血流量在最大充血态下与静息态下的比值，可通过温度稀释法或多普勒血流导丝测量。目前由于多普勒血流导丝的不可供，临床多使用压力导丝通过温度稀释法[21]进行评估。在冠状动脉造影过程中，通过压力导丝除能获得主动脉平均压力和冠状动脉远端平均压力，以得到FFR值外，将压力导丝送至冠状动脉远端后，以一定速度向冠状动脉内注射已知温度的生理盐水，通过导丝远端传感器处的血流温度可获得血流的平均通过时间(mean transit time，Tmn)。冠状动脉血流量与Tmn成反比，最大充血态及静息态的Tmn比值即为CFR。最大充血状态可通过静脉注射腺苷诱导非内皮依赖的血管扩张而获得。CFR反映的是心外膜血管及冠状动脉微循环的储备扩张能力，在排除心外膜血管严重阻塞性疾病后，CFR受损可看作CMVD的标志。目前CFR<2.0被认为存在微血管功能障碍。
4.1.2 微循环阻力指数(index of microcirculatory resistance，IMR)
通过热稀释法得到的Tmn与最大充血态时远端冠状动脉压力的乘积即为IMR。CFR反映的是冠状动脉血管的整体储备情况，而IMR反映的是冠状动脉微循环的功能状态，可较好地量化冠状动脉微循环的功能。目前多认为IMR≥25时存在冠状动脉微循环功能障碍[22]。caIMR(coronary angiography-derived index of microcirculatory resistance)是一种新型的基于冠状动脉造影图像的无创评价方法，不需要压力导丝及药物诱导最大充血态即可计算IMR，已有学者证实在INOCA患者中caIMR与IMR有良好的相关性[23]，这种方法简便、可重复性高，有一定的临床应用前景。另有研究证明，在急性冠状动脉综合征患者中，急诊经皮冠状动脉介入术后IMR>40可预测死亡、心力衰竭再入院等主要不良心血管事件的发生[24]。但尚缺乏以IMR作为CMVD疗效指标的研究，尽管有部分研究使用IMR评估CMVD的疗效，但大多样本量较小，且研究终点在很大程度上仅限于IMR的短期改善，缺乏心血管死亡、心力衰竭和生活质量等关键临床终点的数据，以及在长期随访中是否有IMR的改善仍不确定[25]。
4.1.3 血管反应性试验
血管反应性试验的目的主要是为了排除冠状动脉痉挛。最经典的方法是向冠状动脉内滴注乙酰胆碱，正常情况下乙酰胆碱作用于内皮细胞产生NO会引起内皮依赖性血管扩张，但在内皮功能受损的情况下，乙酰胆碱会刺激血管平滑肌细胞上的毒蕈碱受体而引起血管收缩。若心外膜血管显著收缩(直径减少>90%)且患者有心绞痛症状和心电图缺血改变即证实存在冠状动脉痉挛。
4.2 CMVD的介入诊断流程
目前对于CMVD的诊断流程尚无统一标准，最近欧洲心脏病学会冠状动脉生理学组[26]给出了关于INOCA的介入诊断流程(图1)，为CMVD的诊断提供了参考。
4.3 非侵入性冠状动脉微血管功能检查方法
4.3.1 正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)
PET是目前评估冠状动脉微循环无创方法中最准确的[27]，通过注射放射示踪剂能得到心脏在静息及负荷状态下对示踪剂摄取后的图像，可以定量计算出整体及局部的心肌血流量进而计算出CFR。
4.3.2 心脏磁共振显像(cardiac magnetic resonance，CMR)
CMR不仅能评估心脏的结构与功能，还能观察到心肌血流量的跨壁分布，后者失调可看作是CMVD的标志之一。CMR还能通过分析心脏在静息及负荷状态下的图像，从而半定量计算出整体及局部心肌的血流灌注，得到的结果称为心肌灌注储备，后者降低能反映微循环障碍程度，且对CMVD患者的预后有一定的预测作用[28]。由于PET的设备及成本的限制，CMR是目前对CMVD患者进行冠状动脉微循环功能状态评价的理想工具之一。
4.3.3 经胸多普勒超声心动图(transthoracic doppler echocardiography，TTDE)
TTDE通过对前降支在静息及负荷态下的血流动力学进行分析从而得到冠状动脉流速储备(coronary flow velocity reserve，CFVR)，CFVR降低有助于识别CMVD患者，进行微循环功能评估。这种技术成本较低、重复性高，但准确性易受操作者熟练度的影响[29]，因而尚未在临床上得到广泛应用。
4.4 冠状动脉微循环功能评估的应用前景
长期以来，缺血性心脏病一直被认为是心外膜血管狭窄所致，而忽略了冠状动脉微循环的影响。随着冠状动脉微循环功能评估方法的出现，缺血性心脏病的定义也在扩大，可以更好地分辨包括CMVD在内的临床类型。因此，通过介入诊断流程来获得心外膜血管和冠状动脉微血管功能的综合信息有助于对患者进行个体化治疗。最近，CorMicA研究结果表明，经介入诊断流程指导治疗的INOCA患者，能有效改善心绞痛症状、提升生活质量[30]。
5 CMVD的治疗探讨
目前CMVD治疗主要是控制危险因素和缓解症状，尚缺乏高级别循证证据的推荐。
5.1 控制危险因素
积极地控制危险因素包括戒烟，合理控制血压、糖尿病，脂质管理等及对原发病的治疗，是防止微血管病变进展、改善心绞痛症状的有效手段[31]。
5.2 冠心病二级预防药物治疗
抗血小板药物能减少微血管阻塞的发生，他汀类药物能降低血脂水平和炎症反应，他汀类药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合使用可有效改善胸痛和INOCA患者的内皮功能和生活质量。目前正在进行中的WARRIOR研究纳入了4 422例INOCA女性，以评估二级预防药物对CMVD长期预后的影响，期望将为CMVD的治疗提供新的证据[32]。
5.3 抗心绞痛药物
常用的抗心绞痛药物包括：(1)钙通道阻滞剂：它是治疗血管痉挛性心绞痛的一线药物，最新研究表明T型钙通道阻滞剂可有效防止微血管痉挛[33]；(2)伊伐布雷定：在一项小规模研究中，伊伐布雷定在矫正心率后仍然能显著改善稳定性冠心病患者的CFR[34]，提示此类药物不仅通过降低心率减少心肌耗氧量来改善心绞痛，对微循环功能可能也有改善作用；(3)硝酸酯类：硝酸盐可能会引起后负荷降低导致灌注压下降甚至反射性引起肾上腺素能激活，从而刺激冠状动脉收缩，并且硝酸盐制剂对冠状动脉阻力血管的扩张作用不佳，因此硝酸酯类药物对CMVD的疗效较差；(4)尼可地尔：尼可地尔是一种硝酸酯类和K-ATP开放剂的混合制剂，可以扩张冠状动脉血管，增加冠状动脉供血，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。在JCAD研究[35]中，尼可地尔能显著减少缺血性心脏病患者的心血管死亡率，但对于CMVD的预后是否有改善还需要大规模前瞻性研究；(5)5型磷酸二酯酶抑制剂：此类药物通过释放NO舒张心血管平滑肌从而改善心绞痛症状。在一项小规模研究中，西地那非显著改善了INOCA患者的CFR[36]，提示此类药物特别是长效制剂伐地那非治疗CMVD可能有效，但尚需进一步的研究。
6 CMVD的流行病学与预后
一项纳入了1 439例患者的大型队列研究发现，64%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，但患病率在性别上无统计学差异(男性60%比女性66%)[37]，这一结论与最近的一项对434例患者的研究一致，CMVD发病率较高，但性别之间无统计学差异(男性39.5%比女性36.6%)，并且在5年的随访中发现，女性发生主要不良心血管事件风险显著低于男性(1.1%比5.5%)[38]。
目前CMVD的预后仍存在争议，有临床研究显示CMVD的患者预后良好[39,40]，但也有研究报道CMVD与不良心血管事件风险增加相关[2]。这可能是由于群体招募的异质性导致的，CMVD作为独立因素的作用没有得到适当的评估，因此CMVD患者的预后还需进一步研究。
7 小结
CMVD是由冠状动脉微血管结构和(或)功能障碍导致的一类疾病，有着其特殊的发病机制和诊断流程。临床上对于排除心外膜冠状动脉有严重狭窄或痉挛，但仍有心绞痛发作的患者应重视对冠状动脉微循环功能评价，以进行有针对性的治疗。目前CMVD的治疗主要依赖危险因素的干预或治疗原发疾病，有限的药物治疗尚须研究证实。
引用：彭熙，张慧平. 冠状动脉微循环疾病的研究现状. 中国心血管杂志，2022，27(02):187-191.
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