《中国隐匿性肝性脑病临床诊治专家共识意见》要点解读
《中国隐匿性肝性脑病临床诊治专家共识意见》要点解读
隐匿性肝性脑病(covert hepatic encephalopathy，CHE)缺乏典型表现，是肝硬化易被忽视的并发症。2023年中华医学会消化病学分会组织国内相关专家制定《中国隐匿性肝性脑病临床诊治专家共识意见》(以下简称《共识》)[1]，经多次讨论和修订，于《中华消化杂志》2023年第11期正式发表。《共识》总结国内外关于CHE诊治的高质量临床研究成果，参考国内外最新指南共识，就CHE的定义，流行病学，病因、诱因和发病机制，临床表现(危害)，诊断和治疗，以及预后和慢病管理进行系统阐述，提出推荐意见。本文就《共识》的要点进行相关解读，并提出CHE临床诊治和研究中存在的问题，展望未来的研究方向。
一、《共识》制定的背景
肝性脑病(hepatic encephalopathy)一直是肝病领域关注的热点。近20年来，欧美、亚洲多国和我国纷纷制定了相应指南、共识并定期更新，以规范肝性脑病的临床诊疗。然而，对于肝性脑病中较轻的表型，由于缺乏典型的认知和行为异常，其定义一直未能统一，诊断方法评价不一，是否应该治疗、治疗时机、推荐药物、如何随访等长期存在争议[2,3,4]。全球范围内，仅印度在2010年发布过针对轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy，MHE)的诊治共识意见。鉴于MHE被定义为无任何神经精神症状，而临床上区分无任何认知异常和仅有轻微认知异常十分困难，肝硬化神经认知功能损害谱(spectrum of neuro-cognitive impairment in cirrhosis，SONIC)分级标准推荐采用CHE概念[5]。随着近年来研究的深入，流行病学调查发现CHE在肝硬化患者中非常普遍，其危害也逐步被认知和重视；但目前国际上尚无针对CHE的指南或共识。我国CHE的筛查率和诊断率极低，患者、家庭甚至医务人员对于CHE的重视程度均十分有限，大部分CHE患者未能被及时发现和治疗。有鉴于此，中华医学会消化病学分会肝胆疾病学组组织国内相关专家制定本《共识》，以增强对CHE的认知，指导临床CHE的筛查、诊断和治疗。
二、《共识》的要点解读
1．重视CHE的危害性，强调扩大筛查人群，筛查关口前移：
《共识》总结了大量CHE和(或)MHE相关文献和流行病学调查资料，指出CHE在肝硬化患者中相当常见；提出应重视CHE对健康相关生活质量、肝硬化并发症甚至生存、家庭和社会负担的影响，关注CHE的危害性。CHE增加显性肝性脑病(overt hepatic encephalopathy，OHE)和意外事故风险为临床医师所熟知，但既往对于意外事故的关注主要集中于从事高危职业，如高空作业等人群。随着我国步入汽车时代，驾驶车辆成为普通生活技能，《共识》提出应重视CHE患者的驾驶风险。《共识》详细列举了CHE患者在驾驶测试、交通违章和交通事故方面的报告，但上述报告基本来自欧美国家，国内尚缺乏相关资料，未来应开展前瞻性队列研究明确CHE对中国肝硬化患者驾驶风险的影响；现阶段，加强对肝硬化患者的CHE筛查评估及宣传教育，尤其对驾驶风险进行预警和提示，对于确保患者安全，减少交通意外具有重要意义。有鉴于CHE在肝硬化中的高患病率和高危害性，《共识》明确指出，CHE筛查的人群应从过去高危患者扩大到所有肝硬化患者。随着筛查人群的扩大，《共识》也强调基层医师、社会和家庭共同参与CHE的慢病管理，将CHE筛查的关口前移，以提高CHE防治的整体意识和水平[6,7,8,9,10]。
2．阐明CHE病因、诱因，关注合理用药：
《共识》中陈述4和陈述5涉及CHE的基础疾病、病因、诱因和发病机制。《共识》指出CHE的基础疾病和诱因与OHE一致，氨中毒是最重要的CHE发病机制。鉴于CHE的诱因涉及诸多药物和医疗干预，《共识》特别强调CHE患者的合理用药。在关于CHE诱因和合理用药的讨论中，质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)和阿片类镇痛药是专家关注的热点。尽管部分循证医学证据提示PPI可能诱发CHE，但国内专家对此观点存在颇多争议，鉴于我国PPI应用非常广泛，《共识》建议当前状况下肝病患者使用PPI时需要权衡利弊，并注意控制剂量和疗程[11,12]。随着社会经济发展，近年来镇静、镇痛药的使用呈显著上升趋势。临床上对于肝病患者应用苯二氮
3．总结评价现有诊断方法，提出适宜筛查诊断策略：
由于CHE涉及复杂的神经功能，各种神经心理学和(或)神经生理学测试方法各有其局限性，目前仍缺乏诊断CHE的金标准。指南和研究文献涉及的可用于CHE诊断的神经心理学和(或)神经生理学测试方法多达十余种，但多数方法在我国的应用经验十分匮乏；大部分方法缺乏公认的诊断标准，或借助于复杂的仪器设备、专业人员，在基层推广应用并不现实。《共识》以表格形式枚举常用神经心理学和(或)神经生理学测试方法及其优缺点，并根据国内应用现状，结合绝大多数专家意见，推荐国内应用经验最为丰富、灵敏度和特异度均较高的肝性脑病心理学评分(psychometric hepatic encephalopathy score，PHES)作为CHE诊断的首选方法，较为便捷快速的斯特鲁普(Stroop)测试作为CHE筛查的主要手段。这种诊断筛查策略兼顾了效率和精准度，适合我国国情。同时，《共识》特别强调对于临床工作的指导价值和实用性，制作了PHES和Stroop测试的操作视频和手册，同时发布于《中华消化杂志》官方网站，便于学习推广，这也是本次《共识》的一次创新尝试。《共识》还澄清了CHE诊断实践中的一些疑惑问题，明确指出脑电图(electroencephalography)和诱发电位等神经生理学测试在CHE诊断的实际应用价值不大；功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging)在CHE诊断中虽然具备潜力，但现阶段相关技术尚未成熟，不推荐常规临床应用。此外，血氨在CHE诊断中的价值也是《共识》制定过程中专家非常关注的问题。由于血氨在CHE诊断中的价值目前缺乏系统综述[13,14]，本《共识》详细回顾和总结国内外系列相关研究，认为就目前研究结果而言，血氨升高不能作为CHE的确诊依据，血氨正常也不能排除CHE，血氨与CHE之间的相关性仍需进一步明确。
4．回应临床关切，推荐合理治疗方案：
《共识》的陈述13～18聚焦CHE治疗。《共识》回应了既往CHE患者是否应予以治疗的争议，提出由于CHE治疗获益明确，CHE一旦诊断，就应当予以干预，强调CHE治疗的基础仍然是治疗原发疾病和祛除诱因。对于临床关注的CHE患者营养支持和白蛋白使用问题，《共识》指出CHE患者无需控制蛋白质和热量摄入[15]。《共识》介绍了最新的HEAL研究结果及近期发布的《白蛋白在肝硬化患者应用的国际立场声明》，认为就目前证据而言，补充白蛋白不仅不增高肝性脑病发生率，反而有助于降低CHE发生风险，改善患者预后；同时，《共识》也指出国内以CHE为适应证大量输注白蛋白的临床经验和研究缺乏，补充白蛋白的适应证、剂量、性价比等仍需明确。在CHE的药物治疗方面，《共识》总结了大量队列研究、随机对照研究、meta分析证据，系统阐述了临床肝性脑病防治中广泛使用的多种药物，包括乳果糖、利福昔明、天冬氨酸鸟氨酸、益生菌等的作用机制、疗效、安全性，推荐乳果糖和利福昔明作为CHE的一线治疗药物，天冬氨酸鸟氨酸作为CHE治疗可选择的药物；而益生菌相关研究质量不足，目前仅推荐作为CHE的辅助治疗措施。对于其他仅有零星报道或研究质量不高的治疗方案，例如锌剂、维生素、微量元素、乙酰左旋肉碱等在CHE中的应用，经专家讨论后认为不应常规推荐。为增加临床的实用性，《共识》也给出了主要治疗药物，包括乳果糖、利福昔明和天冬氨酸鸟氨酸的用药时机、用药剂量和疗程的推荐意见。同时，《共识》还就CHE防治中未解决的问题，如一级预防的必要性、药物治疗疗程、粪菌移植治疗CHE的疗效和安全性等进行了阐述，为未来研究指明了方向。
三、总结
《共识》总结国内外指南和CHE相关研究进展，广泛征求全国各地众多消化病学和肝病学专家意见，就CHE的定义，流行病学，病因、诱因和发病机制，临床表现(危害)，诊断和治疗，以及预后和慢病管理形成了最新的推荐意见。随着研究的不断深入和临床诊疗技术提高，《共识》也将进行相应修订和完善，并在此基础上制定相关指南，为CHE的临床诊疗提供决策支持。
引用：曾欣，林勇，谢渭芬. 《中国隐匿性肝性脑病临床诊治专家共识意见》要点解读[J].中华消化杂志，2023，43(11)：737-740.