血液净化治疗模式在胡蜂蜇伤患者治疗中的应用进展

       胡蜂蜇伤是我国山区常见急症，起病急且进展快，病死率较高，对公众健康危害严重。胡蜂蜇伤轻症可引起轻微局部反应，重症可能产生过敏性休克甚至多器官功能障碍，其中以急性肾损伤(AKI)最为常见且危害严重。血液净化治疗常用于胡蜂蜇伤患者，以维持肾脏功能、清除毒素、维持内环境稳态，临床上常用的方式是血液灌流(HP)、血浆置换(PE)和持续性肾脏替代治疗(CRRT)。目前我国对于胡蜂蜇伤血液净化治疗模式没有明确建议，对于其联合治疗模式也未给出明确指导。本文将结合最新临床研究，就胡蜂蜇伤血液净化治疗模式的单一、联合使用作一综述。

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       胡蜂蜇伤是一种常见急症，本质是生物毒素中毒。在我国多发于中部山区及农村地区，以夏秋季最为多见，总病死率为5.1%~29%^[1]。胡蜂蜇伤后分泌毒素可引起过敏反应和直接毒性作用，严重者产生过敏性休克和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)^[2]，而肾脏作为一种高度血管化的器官，更容易受到毒素的影响^[3]，有数据统计，>50%的胡蜂蜇伤患者会发生急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，其病死率可高达25%^[4]。AKI可由胡蜂毒素直接损伤肾脏导致，也可继发于胡蜂毒素导致的溶血和横纹肌溶解^[5]。大多数胡蜂蜇伤诱导的AKI患者通过肾脏替代治疗可恢复肾功能^[6]、降低病死率^[7,8]。

       胡蜂毒液含多种活性物质，以大分子为主，通过诱导机体产生过敏反应和对细胞产生直接损害而致病(表1)。目前临床上无特异性胡蜂毒素清除药物，因此常需应用血液净化治疗清除毒素、维持肾脏功能、平衡内环境，以改善预后。

       临床上治疗胡蜂蜇伤的血液净化方式多种多样，主要以血液灌流(HP)、血浆置换(PE)、持续性肾脏替代治疗(CRRT)、间歇性血液透析(IHD)单独或联合使用为主，除此之外，持续低效率血液透析(SLED)和高通量血液滤过(HVHF)等也应用于胡蜂蜇伤后的救治。2018年《胡蜂螫伤规范化诊治中国专家共识》^[2]建议胡蜂蜇伤重症患者在伤后8~12 h内进行血液净化治疗，若危及生命时则立即进行，具体方式根据患者病情选择。

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2.1　血液灌流(hemoperfusion，HP)    HP是胡蜂蜇伤后最常用的血液净化方式之一，可通过灌流器中的吸附剂非特异性吸附、去除与蛋白质结合的中、大分子毒素^[11]。有研究认为早期序贯性HP治疗能够减少胡蜂蜇伤的AKI与MODS的发生率、病死率，并能明显降低IL-6等炎症因子水平，改善预后^[12]。专家共识建议中到重度的胡蜂蜇伤患者在生命体征相对稳定时尽早进行HP^[2]。但理论上HP对于小分子毒素清除能力有限，因此临床上常结合CRRT等增强对胡蜂毒素的清除。

2.2　血浆置换(plasma exchange，PE)    PE可减少循环中的大分子毒素并去除胡蜂毒液诱导产生的循环炎症介质^[13]，对于严重溶血和横纹肌溶解的胡蜂蜇伤患者来说不可或缺^[8]。有研究显示，胡蜂蜇伤入院后<24 h接受PE治疗可有效减少循环中的毒素、防止多器官功能衰竭，并且相较于未接受PE的患者病死率显著降低(14.3% vs 46.9%，P＝0.003)^[14]。研究认为PE对于中、小分子毒素清除能力有限，其联合CRRT是治疗胡蜂蜇伤致AKI合并严重溶血、横纹肌溶解最有效的方法之一^[15]。

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2.3　持续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)    CRRT是临床上最常用的血液净化方式之一，包括连续静脉-静脉血液滤过(CVVH)、连续静脉-静脉血液透析(CVVHD)以及连续静脉-静脉血液透析滤过(CVVHDF)，其中以CVVH应用最多。专家共识建议严重内环境紊乱的胡蜂蜇伤患者首选CRRT以平衡内环境。对于单纯AKI患者来说，CRRT相较于IHD肾功能恢复更快，病死率更低^[16,17]。对于胡蜂蜇伤患者来说，CRRT能有效清除中、小分子物质以及炎症介质^[13]，并且稳定血流动力学，可用于血流动力学不稳定的患者，并且相较于IHD，对胡蜂蜇伤后横纹肌溶解所产生的"继发性毒素"——肌红蛋白有很好的清除效果^[18]。

2.4　间歇性血液透析(intermittent hemodialysis，IHD)    IHD对水和中、小分子有很好的清除作用，能在短时间内快速清除体内多余水分和代谢产物。对胡蜂蜇伤患者来说，IHD不能有效清除胡蜂毒液中较大的蛋白质成分和相关炎症介质^[19]，单一模式疗效有限，且短时间内去除大量液体，可能导致血流动力学不稳定，增加低血压风险，因而更多适用于生命体征相对稳定的胡蜂蜇伤患者^[2]。故限制了IHD在胡蜂蜇伤中的应用。

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2.5　持续低效率血液透析(sustained low efficiency hemodialysis，SLED)与持续低效率血液透析滤过(sustained low efficiency hemodiafiltration，SLEDF)    SLED利用常规透析器降低透析液和血液的流速来提供持续的肾脏替代治疗，是新兴的血液净化治疗方式之一。一项回顾性研究发现，SLED与CRRT在治疗肾脏功能损伤方面疗效相似，而成本远低于CRRT，可以作为CRRT的一种成本效益高的替代方法^[20]。我国的胡蜂蜇伤以中部山区和农村地区多发，高发地区的医疗条件往往相对较差，SLED综合了CRRT和IHD的优点，能以较低成本获得与CRRT相似的治疗效果，一定程度上可能有推广的价值。

       SLEDF在SLED基础上增加了血液滤过，在持续、缓慢、低效率的血液透析滤过的基础上，提高大分子物质的清除率，优化了血流动力学稳定性，减少溶质不平衡^[21]。Deng等^[22]发现，SLEDF相较IHD可更快改善肾功能，降低APACHEⅡ评分，降低低血压和心律失常等不良事件发生率，并具有更好的血液动力学稳定性，但SLEDF与IHD患者的病死率并无明显差异。目前SLEDF应用于胡蜂蜇伤患者的研究较少，其疗效需更多临床研究进一步讨论。

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2.6　高通量血液滤过(high-volume hemofiltration，HVHF)    HVHF是在常规血液滤过和CVVH治疗基础上衍生出的一种大剂量治疗模式，通常认为HVHF包括连续24 h的持续高流量滤过[50 ml/(kg·h)]，以及间歇性的4~8 h超高流量滤过治疗[100~120 ml/(kg·h)]^[23]。研究表明，HVHF可以降低各种炎症介质^[24]，可通过高流量滤液快速有效地缓解高热、降低基础代谢率、降低耗氧量^[25]，并且一定程度上可降低血液黏度、减少内皮损伤、改善凝血功能^[26]。但HVHF治疗费用相对更加昂贵，且高流量导致更多的体温丧失，使得患者低体温风险相对较高^[19]。有研究发现对于胡蜂蜇伤后MODS患者，HVHF+IHD在脏器功能恢复方面较单独使用IHD更有优势，但对于患者病死率无明显影响^[27]。

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       胡蜂毒液包含多种不同分子量的毒素，作用于机体又会产生不同的代谢产物，单一血液净化方式疗效有限，故临床上常使用多种血液净化方式联合治疗。专家共识建议严重内环境紊乱的胡蜂蜇伤患者首选CRRT以平衡稳定内环境，然后再根据病情选择PE或HP^[2]，对于IHD、HVHF、SLED等在联合方案中的使用则未给出明确指导，故临床上多聚焦于CRRT与其他血液净化模式联合使用(表2)。

       刘蓉芝等^[30]研究发现，CRRT+HP相较于IHD+HP，对于胡蜂蜇伤患者的心肌和肝肾功能有更好的改善作用。Zhang等^[8]、Zhao等^[31]、Li等^[32]、张宾等^[33]也通过各自的研究得出了类似结论(表2)。发现在血液净化联合治疗方案中，CRRT在胡蜂蜇伤患者肾功能恢复方面较IHD具有明显优势，可能是因为CRRT对于中、小分子的胡蜂毒素以及肌红蛋白有更好的清除效果，能快速清除肌红蛋白从而快速减少对肾脏的损伤，并且维持内环境稳定，从而促进肾功能恢复。

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       CRRT在胡蜂蜇伤后的联合治疗方案中有明显优势，联合HP或PE理论上可有效清除大、中、小分子和炎症介质，但目前专家共识并未说明CRRT+HP与CRRT+PE哪种疗效更佳。Yuan等^[28]进行了一项随机对照研究，将57例胡蜂蜇伤后MODS患者分为HP+CVVHDF组和PE+CVVHDF组，结果显示PE+CVVHDF组患者治疗后丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)、肌红蛋白和TNF-α水平更低，但两组病死率无明显差异(31.43% vs 31.82%，P>0.05)。至于CRRT同时联合HP及PE的情况，Zhao等^[31]研究中有所提及，但没有对CVVH+HP+PE作出更高优先级的推荐。虽然理论上CRRT+HP+PE可很好地清除胡蜂毒素以及相关代谢产物，但医疗成本明显增加，加之目前临床相关研究少，其临床使用价值可能需更多研究来评估。

       HVHF以及SLED在胡蜂蜇伤血液净化联合治疗中应用较少，相关临床研究数量有限。Si等^[27]的研究发现，HVHF+IHD在胡蜂蜇伤后MODS患者的脏器功能恢复方面疗效优于IHD。Ye等^[20]回顾性分析了SLED+IHD组、CRRT+IHD组与IHD组在胡蜂蜇伤后MODS患者中的治疗情况，发现三组病死率无明显差异，但SLED+IHD组在肾功能恢复方面优于IHD组，与CRRT+IHD组疗效相近，而低血压、心律失常等不良事件较IHD组明显减少，且治疗费用低于CRRT+IHD组，综合性价比可能相对高，对于医疗资源相对不发达的地区可能更有推广意义。

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       目前血液净化治疗已成为胡蜂蜇伤救治的重要手段之一，本文通过总结、对比多种血液净化治疗模式的特点，发现CRRT在肾脏功能恢复方面有明显优势，其联合HP或PE对于胡蜂蜇伤可能有较高的临床使用价值。但目前相关领域临床研究仍有不足，包括研究样本量较小、多数为回顾性研究、联合治疗模式不统一、各研究终点不一致等。未来学者可通过开展更大样本的多中心随机对照研究，进一步指导胡蜂蜇伤后的血液净化治疗，以期选择出更佳的血液净化方式或更佳的联合治疗方案。