肠道微生物与神经变性疾病
肠道微生物包括寄居在人体肠道的细菌、真菌、病毒等，细菌中99%为厌氧菌，其数量庞大，远超过人体细胞数的总和[1]。肠道微生物在调节人体免疫、代谢等方面起着重要作用。以往认为，由于血脑屏障和肠道屏障的存在，肠道微生物对大脑的影响很小。近年来越来越多的研究显示，肠道微生物可通过多种途径作用于中枢神经系统(central nervous system，CNS)，不仅影响神经系统的正常发育，还参与了许多神经精神疾病的发病过程，如焦虑、抑郁症、孤独症、精神分裂症等，通过给患者服用益生菌等微生态制剂可改善患者的临床症状[2,3]；更重要的进展提示，肠道微生物与神经变性疾病[主要是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)和帕金森病(Parkinson′s disease，PD)]可能有重要关系。本综述阐述了肠道微生物和人体中枢神经系统之间的相互作用、二者在老年期的变化，以及肠道微生物在神经变性疾病中的作用和相关治疗进展。
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一、微生物－肠－脑轴
人体肠道微生物、肠道神经系统(enteric nervous system，ENS)、自主神经系统、中枢神经系统组成复杂的信号网络系统，称为微生物－肠－脑轴(microbiota－gut－brain axis)[4]。肠道微生物可通过许多途径作用于人体神经系统，一方面，肠道微生物作用于肠道免疫系统，产生的免疫或炎症因子可直接作用于大脑或激活下丘脑－垂体－肾上腺轴(hypothalamic－pituitary－adrenal axis，HPA axis)[4]，肠道微生物产生的短链脂肪酸(short－chain fatty acids, SCFAs)可促进CNS内的巨噬细胞即小胶质细胞(microglia)的成熟[5]。另一方面，肠道微生物还可参与色氨酸代谢，影响人体5－羟色胺(5－hydroxytryptamine，5－HT)的含量[2]。此外，某些肠道微生物还可直接合成分泌其他神经递质或神经营养因子作用于神经系统，如大肠埃希菌、芽孢杆菌可合成5－HT，还可生成多巴胺，乳酸杆菌可生成乙酰胆碱等[6]。反过来，大脑也可通过多种途径影响肠道微生物，某些肠道细菌如荧光假单胞菌、大肠埃希菌O157：H7型表面均分布有神经递质受体[4]。此外，神经系统可通过调节肠道动力、肠腔黏液含量以及肠黏膜屏障通透性等来改变肠道环境，进而间接影响肠道微生物的组成和功能。通过对无菌小鼠、微生物制剂或抗菌药物处理小鼠的神经发育、行为及认知能力的研究，以及临床上对于肠易激综合征、孤独症等疾病的研究，证实了微生物－肠－脑轴在病理情况下发挥作用[2,3]。但因为微生物－肠－脑轴本身作用机制复杂，目前的研究多体现在某些疾病的发展同肠道微生物异常改变相关，通过恢复肠道微生态可改善患者临床症状，而具体机制有待进一步研究阐明。
二、老年人肠道微生物改变和神经系统退化
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三、肠道微生物与AD
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四、肠道微生物与PD
五、肠道微生物与其他神经变性疾病
除了AD和PD，肠道微生物也参与了其他神经变性疾病的发病过程。亨廷顿病(Huntington disease，HD)以舞蹈样动作和进行性痴呆为特征，是一种单基因遗传的大脑变性疾病。通过对HD患者和健康对照者的血浆进行代谢组学分析并进行比对，发现HD患者体内许多异常的代谢通路均有肠道微生物的参与。例如HD患者体内具有清除羟自由基作用的吲哚丙酸含量降低，而人体内的吲哚丙酸由梭状芽孢杆菌参与代谢生成[20]。肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是以上、下运动神经元损失和肌萎缩为特征的运动神经元病。虽然目前缺乏肠道微生物参与ALS发病的临床证据，但对ALS模型小鼠的研究发现其肠道通透性明显高于正常小鼠，肠道内可产生防御素的潘氏细胞数量和功能降低，溶纤维丁酸弧菌、大肠埃希菌等丁酸盐生成菌含量减少[21]。
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六、肠道微生物相关神经变性疾病的治疗
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七、展望
随着全球老龄化人口的增多，神经变性疾病越来越常见。肠道微生物通过多种方式作用于神经系统，形成微生物－肠－脑轴并参与AD、PD等神经变性疾病的发病过程，通过膳食干预等方式调节肠道微生物可对神经变性疾病起到一定的预防和治疗效果。在AD或PD患者中发现有肠道菌群的改变，但其中二者的具体因果关系目前尚不明了，且具体起主导作用的微生物或代谢产物尚不确定。目前针对肠道微生物参与AD、PD的机制研究多局限于出生后肠道微生物对神经系统的影响，而在出生前肠道微生物是否同遗传因素共同作用增加个体AD、PD等疾病的易感性还不清楚。尽管更多的临床和实验证据仍待研究证实，但我们相信肠道微生物及其相关的饮食和药物将会是神经变性疾病预防和治疗的新靶点。
引用: 莫睿, 孙玉发, 杨云生. 肠道微生物与神经变性疾病 [J] . 中华内科杂志,2017,56 (07): 523-525.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版