重症急性胰腺炎并发胰性脑病的诊疗进展
重症急性胰腺炎并发胰性脑病的诊疗进展
急性胰腺炎(acute pancreatitis， AP)是一种以腹痛、腹胀、便秘等为主要临床表现的消化系统常见病，2012 年亚特兰大分类标准将其分为轻症、中度重症和重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)三类 ［1］ 。其中，对于除具有 AP 相关临床表现和生化改变外，并伴有持续性( > 48 h)器官功能障碍者诊断为 SAP。SAP 可引起多种并发症，其并发症包括全身炎症反应综合征(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)、胰性脑病(pancreatic encephalopathy， PE) 等 ［2］ 。PE 是AP 的严重并发症之一，其病情凶险，病死率高 ［3］ 。目前临床上关于 PE 的研究尚少，故本文初步整理 PE的发病机制、诊断要点、治疗研究进展并进行综述。
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1 流行病学
自 1923 年 Lowell 首次描述 AP 患者的异常精神状态以来，Rothermich 等 ［4］ 在 1941 年首先将 SAP合并定向力障碍、意识模糊、妄想或出现幻觉等精神神经症状，且伴有弥漫性脱髓鞘和脑白质改变者诊断为 PE。随后，有学者认为，PE 的发生主要考虑脱髓鞘病变、脑组织缺氧等，且可能与脑脊液中脂肪酶的升高有关 ［5 -7］ 。国内相关报道最早记载于 1984年 ［8］ 。高志伟等 ［9］ 发现，处于 SAP 恢复期病程的患者，也会出现意识障碍等神经症状，并率先提出迟发性 胰 性 脑 病 ( delayed pancreatic encephalopathy，DPE) 这一概念。此后，随着 PE 的发生率逐年升高，相关病例报道也相继增多。
有临床研究 ［10］ 发现，约 10% ~ 20% 的 SAP 患者会并发 PE，其发病主要分布在两个时间节点。一是在 SAP 早期(1 周内)，其病死率高达 67%，患者常伴随神经精神症状和相关神经系统阳性体征 ［11］ 。二是出现在 SAP 恢复期，发病时间 2 周至数十天不等，又称 DPE，多由于毒性物质已对脑神经细胞造成不可逆损害而延迟发病，其病死率可达 41%，临床表现与早期 PE 相似，经治疗后易遗留认知障碍，甚至继发精神障碍 ［12 -14］ 。
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2 发病机制
目前，关于 SAP 并发 PE 的发病机制尚无明确定论，主要包括以下几个方面。
2. 1 炎症介质释放学说
SAP 时胰腺腺泡细胞通过激活巨噬细胞和粒细胞系统并释放多种炎症介质 ［15 -16］ 。如肿瘤坏死因子 -α(TNF - α)、白细胞介素(interleukin， IL)等，进一步触发炎症介质的瀑布级联反应，致使局部炎症病变放大，甚至出现 SIRS、MODS。TNF - α 是一种经典促炎单核因子，AP 时首先在胰腺组织中高度表达，继而出现在远处器官 ［17］ 。在 PE 病程中，大量TNF - α 的产生不仅可增加血管通透性、加重脑水肿，还能通过招募中性粒细胞来刺激邻近细胞释放更多炎性因子，同时对髓鞘产生直接毒性作用 ［18］ 。IL 在 PE 中起重要作用，其中 IL -1β 能够同时参与多种细胞的增殖和分化，并介导各种炎症反应;IL -6是预测 SAP 严重程度的可靠标志物，具有较高的敏感度和特异度 ［19］ 。
2. 2 胰酶自身激活学说
胰酶自身激活学说是比较公认的 PE 致病学说。在 SAP 病程中，机体通过释放大量的炎症介质刺激胰腺分泌大量的胰蛋白酶、脂肪酶和磷脂酶 A2(phospholipase A2， PLA2)，不仅可以引起胰腺水肿、出血，甚至坏死，入血后还能够对脑髓鞘产生炎性损伤和毒性破坏，导致脑组织局灶性病变，造成脑损伤 ［20］ 。Estrada 等 ［7］ 发现，并发 PE 的患者其脑脊液中脂肪酶水平明显高于非PE 患者，故目前临床上已将血清脂肪酶活性作为诊断胰腺损伤敏感度和特异度的标志物，且通过监测脑脊液中脂肪酶水平，可以预防 PE 的发生 ［21］ 。PLA2 在胰酶中毒性最强，临床上将其作为诊断脓毒症和细菌感染的生物标志物 ［22］ 。PLA2 在 PE 发病中起到重要作用，当 SAP 患者出现 SIRS 和 MODS时，血浆 PLA2 活性明显升高，可以破坏乙酰胆碱囊泡并抑制乙酰胆碱释放，导致神经肌肉传递障碍;PLA2 还能溶解细胞膜上的磷脂结构，不仅能造成胰腺微循环障碍和缺血 - 再灌注损伤，还能增加脑血管通透性，并使其中枢神经纤维发生脱髓鞘改变，从而造成脑组织损伤 ［18］ 。Camargo 等 ［23］ 通过向胆总管中注射分泌型 PLA2，成功诱导大鼠 AP 的发生;有学者 ［24］ 在大鼠颈动脉内注入 PLA2 后成功复刻出大鼠 PE 模型，这些都间接证明 PLA2 的重要性。
2. 3 细胞凋亡学说
细胞凋亡是多细胞生物个体为保证机体正常发育与维持内环境稳态的一种自体基因程序死亡方式，以核固缩、细胞皱缩、质膜出泡和脱氧核糖核酸(DNA)断裂为特征 ［25］ 。细胞凋亡的启动需要不同信号通路的介导，通常包括内源性信号通路、外源性信号通路和内质网通路。内源性凋亡信号主要指线粒体通路，当线粒体出现膜电位下降、膜通透性改变时均会引起细胞凋亡，其中 B细胞淋巴瘤 - 2(Bcl - 2) 家族基因中抗凋亡基因(如 Bcl - 2 和 Bcl - xL)和促凋亡基因(如 Bax 和Bak)之间的平衡对维持线粒体膜通透性至关重要。当发生 PE 时，血脑屏障通透性增加，有害物质进入脑内引起脑损伤。Lin 等 ［26］ 发现，IL - 10 可通过信号转导与转录激活因子 3(STAT3)途径下调 Bax 的表达，上调 Bcl -2 的表达，减轻脑微血管内皮细胞凋亡，以改善 SAP 患者的血脑屏障通透性。外源性信号通路主要通过特异性死亡受体与配体结合，如死亡因子 Fas、TNF 受体 1(TNF receptor -1， TNFR1)，与相应的死亡因子 Fas 配体(Fas ligand， FasL)、TNF - α 相结合，可导致受体内的结构发生三聚体化，随后募集 Fas 相关死亡结构域蛋白 ( Fas -associated death domain， FADD)，在中心调节因子半胱氨酸蛋白酶(caspases)家族的活化下激活凋亡通路。在 SAP 大脑神经元变性丢失过程后，体内的核转录因子(NF) - κB 刺激并促进 caspase -3 通路过度活化，加快神经元细胞凋亡，直至并发 PE ［27］ 。另外，内质网通路是一种通过内质网应激(endoplasmic reticulum stress， ERS)引起细胞凋亡的方式，如氧化应激、Ca 2 + 平衡紊乱及病毒感染。ERS 可通过诱导胰腺腺泡细胞功能紊乱和细胞凋亡导致 AP 的发生。有相关研究 ［28］ 表明，抑制 ERS 可缓解 AP 的发生，降低其并发症的发生率。
2. 4 微循环障碍学说
全身微循环障碍是 SAP 出现器官功能障碍的重要病理表现。SAP 发生时，TNF 可刺激机体产生血小板活化因子 ( platelet activating factor， PAF)，不仅可以促进血小板聚集和释放，导致脑毛细血管血栓和低氧血症，还可以增加脑毛细血管通透性，甚至能够造成脑血管缺血 - 再灌注损伤和微循环障碍 ［18］ 。Lu 等 ［29］ 研究发现，缺血 - 再灌注损伤和微小血栓的形成与胰腺及全身微循环障碍密切相关，在 SAP 病程中提前使用低分子肝素，可以降低 TNF - α 等炎症因子水平，以阻断炎症风暴的启动，并能减少胰腺、肾脏、肺、脑微血栓的形成。樊媛等 ［30］ 对临床患者使用乌司他丁联合连续性肾脏替代治疗(CRRT)后发现，可以缓解 PAF的活化，从而减轻 SAP 症状及并发症的发生。PE的发生不局限于某一机制，还有其他原因可以诱发和加重 PE。现有研究 ［31］ 认为，DPE 的发生多与治疗 SAP 过程中对患者进行长期禁食或全肠外营养引起的维生素 B1 缺乏有关。
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3 诊断要点
3. 1 症状及体征
除具有原发疾病 SAP 的症状外，PE 还伴随不同程度的神经精神症状及阳性体征，其发病迅速、病程凶险。根据精神神经症状表现不同分为兴奋型、抑制型和混合型，部分患者以精神失常、运动性或感觉性失语等为首发症状 ［5，32］ 。相关神经系统检查发现，患者同时伴有颅内压增高、吞咽困难、脑膜刺激征阳性，甚至出现病理反射，此外，部分患者还会出现脑神经功能障碍和脊髓损害阳性体征，如角膜反射迟钝、水平性眼球震颤等，甚至扑翼样震颤 ［33］ 。
3. 2 相关检查
除具有原发疾病 SAP 相关血液检查异常表现外，PE 患者血液中脂肪酶、髓鞘碱性蛋白(myelin basic protein， MBP)、血清可溶性纤维蛋白原样蛋白 2 (soluble fibrinogen - like protein 2，sFGL2)异常升高 ［34 -35］ 。脑脊液检查中压力、蛋白一般无明显改变，但可出现淀粉酶和脂肪酶的升高 ［7］ 。影像学检查可间接提示 PE 患者脑组织的变化。头颅 CT 检查几乎无阳性表现，少数患者可合并局灶性坏死。脑电图检查常见轻中度广泛性慢波，治愈后大多可恢复正常。对疑似 PE 患者进行磁共振成像(MRI)检查意义更大，表现为大脑皮质轻中度萎缩，脑室周围和基底节区脑组织水肿，深白质弥漫性高信号病变及弥漫性白质异常等脱髓鞘病变 ［34］ 。病理学检查是 PE 诊断金标准。有动物研究 ［18，29］ 发现，PE 大鼠脑组织内神经元出现明显水肿、炎性细胞浸润、白细胞聚集等表现。对 PE 死亡患者尸检后发现，除出现脑组织水肿外，还伴随脑血管坏死出血、 细胞损伤和神经细胞脱髓鞘等改变 ［36］ 。然而，在 DPE 患者中一般很少见到脱髓鞘改变 ［12］ 。
3. 3 鉴别诊断
PE 易与韦尼克脑病(wernicke encephalopathy， WE)相混淆。WE 是一种缺乏硫胺素引起的以意识障碍、眼肌麻痹和共济失调三联征为主要临床表现的代谢性脑病，多见于慢性酒精中毒、妊娠剧吐、胃肠外科手术者，在发病后及时予以维生素 B1 注射治疗后即可缓解症状 ［31］ 。SAP 病程进展中患者由于长期禁食、呕吐和不含硫胺素的全肠外营养(TPN)，会导致出现与 WE 相似的临床表现，在鉴别上存在挑战。此外，脓毒性脑病、药物性脑病等也易与 PE 相混淆，临床中应当细致、严谨地进行辨别诊断。
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4 治疗及相关研究
急性期出现的 PE 首先以治疗原发疾病 SAP 为主，在禁食、胃肠减压等基础上，予以抑制胰酶分泌、液体复苏、抗感染、纠正电解质紊乱、早期肠内营养干预，甚至手术治疗等处理 ［37 -38］ 。研究 ［39 -40］ 表明，生长抑素如奥曲肽的单独或联合使用，可以减少 PE的发生，并有一定治疗作用。对精神症状较重者可予以镇静、降低颅内压、促进中枢神经代谢和保护脑功能、改善脑细胞缺氧状态等治疗。此外，腹腔引流、腹膜灌洗及持续血液滤过等治疗可以减轻 SAP患者体内炎症，降低包括 PE 在内的多种局部和(或)全身并发症的发病率和病死率 ［41］ 。
Lv 等 ［42］ 进行体内外实验后均发现，使用 TNF -α抑制剂依那西普后，能够减轻大鼠脑组织氧化应激，降低炎症因子表达，并缓解 PE 相关的神经功能障碍。抗氧化剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐(pyrrolidine dithiocarbamate， PDTC)的使用，可以降低 PE 大鼠脑组织病理评分，调节炎症因子表达，减少脂质过氧化程度，增加氧自由基清除，明显减轻脑部病理损伤 ［43］ 。血管生成素 -1(angiogenin -1， Ang -1) ［44］的使用，可以通过调节内皮细胞通透性，抑制炎性细胞迁移、黏附和渗出，以下调 TNF - α、IL - 6 水平，从而减轻脑组织损伤。低分子肝素可以降低内皮缩血管肽(ET) -1，以减轻对血管内皮细胞的损伤，改善微循环，减轻 PE 大鼠的脑水肿且降低病死率 ［45］ 。丙二醛(MDA)是通过内脂质过氧化程度间接反映细胞损伤程度的指标，超氧化物歧化酶(SOD)是细胞损伤时起到保护作用的指标。环孢素 A 的使用可明显降低血清和胰腺组织 TNF - α 和 IL - 1β 的表达，降低脑组织含水量和 MDA 含量，明显降低 PE发生率，提高 SAP 患者存活率 ［46］ 。
中医药治疗 PE 也具有独特优势。在最新的2021 年《急性胰腺炎急诊诊断及治疗专家共识》［37］中指出，中医药特色治疗，如中药外敷内服、穴位贴敷及针灸的引入，对疾病预后具有重要意义。多位医者 ［47 -48］ 在西医治疗的基础上配合清热通腑中药汤剂，如大承气汤、大柴胡汤等治疗，均取得良好疗效。Wang 等 ［49］ 研究发现，给 SAP 大鼠注射雪莲花注射液后，其脑损伤及微循环障碍减轻，可能与磷脂酸肌醇 -3 激酶/ 丝苏氨酸蛋白激酶(PI3K/ Akt)信号通路的激活有关。布日古德等 ［50］ 对髓鞘染色后观察发现，经 β - 七叶皂苷钠治疗后 PE 大鼠脱髓鞘改变得到减轻。此外，针刺在治疗各类脑病中具有独特优势。蒋莉娅等 ［51］ 发现，对 PE 大鼠进行针刺，可以抑制脑组织水肿和炎性改变，缓解组织损伤。
除临床用药外，护理也尤为重要。Dong 等 ［52］认为，对 PE 患者仅进行常规护理存在局限，通过为老年 SAP 患者提供个性化、多学科、非药物干预的改良 版 医 院 老 年 生 活 方 案 ( hospital elderly life program， HELP)，不仅能够降低老年 SAP 患者病情严重程度，还可缩短患者的住院时间，减轻患者精神与经济压力。
5 小结与展望
SAP 并发 PE 是一类由多种机制相互协同影响而导致的疾病，包括各种炎症介质释放、胰酶激活、细胞凋亡信号通路、血管微循环障碍等。通过对这些发病机制相关靶点的研究，可能为 PE 的治疗提供新方向。
由于目前对 PE 尚无特异性的检查、检验标准，临床上易与伴有其他器官功能障碍、电解质紊乱等引起的神经精神障碍相混淆，对早期确诊 PE 存在一定的遗漏和延误，极大地增加了患者的死亡风险，而通过对血液中脂肪酶、MBP、sFGL2 水平的监测，可以早期确诊 PE。现阶段针对 PE 的治疗干预手段，在积极治疗原发疾病 SAP 的基础上，还应采取对症予以降低颅内压、改善中枢神经代谢、保护和改善肝肾功能、维持电解质平衡及充分的肠内外营养支持等处置手段。近年来，中医未病先防、既病防变的理论在新型冠状病毒感染(COVID - 19)实践中得以证实，中医药治疗干预在 PE 的临床及基础研究中皆取得不错的疗效，并可预防 SAP 重症化，降低 PE 发生率，故在 SAP 并发 PE 病程中加入中医药的干预方式是一种不错的选择。
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总之，PE 是 SAP 的危重难治的并发症之一，虽然随着医疗条件的不断提高和改善，其病死率有所降低，但患者仍会留有后遗症，所以早期预防，及时而准确的诊断及治疗是关键。
引用：吴月,孔婧,刘宇洋,许高凡,王晓,何云云,孟杨杨,江雨洁,周秉舵.重症急性胰腺炎并发胰性脑病的诊疗进展[J].中国急救医学,2023,43(2):156-160.
《药物和医疗器械临床试验300问及案例分析》第2版