甲状腺功能亢进相关心血管疾病的研究进展
甲状腺功能亢进相关心血管疾病的研究进展
甲状腺功能亢进(甲亢)性心脏病是由于过量的甲状腺激素对心脏直接或间接作用引起一系列的心血管症状和体征的一种内分泌代谢紊乱性心脏病，包括：心脏扩大、心房颤动、心力衰竭、心肌病等。甲亢性心脏病的发病率约占甲亢的5%～10%，且随着年龄的增长，其发病率呈增高的趋势，使甲亢患者死亡率增加20%。过量的甲状腺激素对心脏结构及功能均产生影响，甲状腺功能亢进患者若未及时诊治，将引起一系列心血管疾病。本文就甲状腺激素对心血管疾病形成的机制及影响做如下综述。
1 甲状腺激素作用的机制
甲状腺激素的心脏作用通过基因组和非基因组两种机制发挥作用，调节心脏功能。甲状腺激素的多种效应主要通过甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors，TRs)介导，尤其是TRα和TRβ。甲状腺激素与TRs结合产生基因效应，同时联合非基因效应，共同维持心血管活动。
1.1 甲状腺激素的基因效应
基因组作用是由T3与特定的甲状腺激素受体结合后形成"激素-受体复合物"作用于相对应的甲状腺激素应答元件，激活或抑制基因表达，从而调节特定的信使RNA表达和蛋白翻译，产生特异性应答。主要的正调控因子有：肌球蛋白α、肌质网钙泵ATP酶、Na＋/K＋ATP酶、β1肾上腺素能受体、电压门控钾通道；负调控因子有：肌球蛋白β、磷、腺苷酸环化酶催化亚基、Na＋/Ca2＋交换体、甲状腺激素受体α1。
T3的基因效应在心肌细胞生长、发育、收缩及舒张等功能中均产生重要作用。T3可通过与TR结合后，激活磷酸化/激活磷酸肌醇3-激酶(PI3-K)，蛋白激酶B(Akt)和哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)信号通路，促进心肌细胞生长和发育。而这些T3激活的TR受心房利钠肽(atrial natriuretic peptide，ANP)增加和蛋白激酶C减少的调节。此外，T3可激活TR后调节肌球蛋白重链(myosin heavy chain，MHC)基因，增强肌球蛋白α、下调β重链的表达，使心肌收缩。T3与特定TR结合后，上调肌质网钙泵ATP酶活性，使肌浆网膜磷蛋白磷酸化，从而增强心脏的舒张功能。
此外，T3还可通过调节β1肾上腺素能受体、Na＋/K＋ATP酶、电压门控钾通道、腺苷酸环化酶催化亚基等基因调控因子，影响心肌细胞电生理。在甲亢患者中，儿茶酚胺的生成和释放没有增多，甚至减少，β肾上腺能的敏感性增强；同时T3增加促使心肌细胞中β1受体数目增多，交感神经活性增强，易诱发心律失常。甲状腺激素可增强Na＋/K＋ATP酶活性，促进Na＋外流、K＋内流，造成细胞外低钾，引发心律失常。此外，Colzani等报道甲亢患者QTc较对照组延长，这可能由K＋内流增多引起心肌细胞超级化相关。
1.2 甲状腺激素的非基因效应
甲状腺激素的非基因效应是不通过核受体形式，直接作用于细胞，加快细胞膜和细胞器的变化，改变心脏和平滑肌细胞中信号传导发挥作用。甲状腺激素作用于血管平滑肌细胞可产生一氧化氮，使外周血管舒张。全身血管阻力的降低使肾灌注压下降和肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)的激活，从而增加钠水潴留。有研究表明，T3可直接刺激肝脏中肾素底物的合成，增强肾素mRNA的心脏表达，导致肾素和血管紧张素Ⅱ水平增加。甲状腺激素促使促红细胞生成素产生增加，循环血量增多，心脏容量负荷增高，最终心输出量增多，形成高循环动力状态。同时这些血流动力学改变促进ANP的分泌，导致血管扩张。外周血管舒张、心输出量增多、机体高代谢状态最终导致心功能异常。
2 甲状腺功能亢进与心血管疾病
2.1 甲亢与心力衰竭
过量甲状腺激素的毒性作用可引起心肌损伤，改变细胞代谢和肌原纤维收缩功能。甲状腺功能亢进时，前负荷增加、外周血管阻力降低及心率升高导致心输出量增加。未经治疗的高输出状态和甲状腺功能亢进可导致心室扩张、持续性心动过速，最终导致慢性心力衰竭。这与心动过速介导的舒张期Ca2＋增加、心房收缩功能丧失及舒张期充盈时间减少，充盈压增加相关。长期负荷过重，导致心脏增大，心输出量增加，机体处于循环充血状态。此外，甲亢引起的心肌耗氧量增加可降低心肌收缩储备，使心肌收缩力下降。
Mitchell等研究发现，甲状腺功能异常的心衰患者比甲状腺功能正常的心衰患者死亡率高60%。继发于甲状腺功能亢进的心力衰竭被认为是心肌病的可逆病因。甲状腺功能恢复正常后，患者的心脏超声及临床症状均可发生逆转，心脏疾病随之缓解，但也有一些患者的心血管症状和体征，血流动力学异常及心律失常持续存在。
纠正甲亢引起心力衰竭的措施包括强心、利尿、改善心肌重构等。呋塞米可降低心脏的前负荷，改善心衰症状，而洋地黄类药物对甲亢性心脏病效果不明显，但甲亢控制后对洋地黄的敏感性增高。放射性碘治疗可有效控制甲亢性心力衰竭。β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂可用于抑制心肌重塑、改善患者预后。
2.2 甲亢与心房颤动
在甲状腺功能亢进患者中，房颤的发病率为2%～20%，且随着年龄的增长发病率呈增加趋势。因此，对房颤患者筛查促甲状腺激素(TSH)是必要的。甲状腺功能亢进患者发生房颤的危险因素为男性、高龄、缺血性心脏病、瓣膜性心脏病等。在甲亢患者中，甲状腺激素升高改变心脏的β1-肾上腺素能受体和M2-毒蕈碱受体，导致交感神经功能增加，心动过速和心房不应期缩短，最终导致心房颤动。此外，L型钙通道和钾离子通道的改变，肺静脉细胞动作电位时程的缩短及肺静脉心肌细胞自发活性的增强等均与心房颤动的发生相关。
治疗甲状腺功能亢进引起的心房颤动的主要目标是控制心率、预防血栓栓塞及恢复窦律。若无禁忌证，推荐使用β-受体阻滞剂控制心率。若用洋地黄类药物控制心率，通常比非甲亢患者需要更高的剂量。2/3的患者用放射线碘或抗甲状腺药物治疗2～3个月后可恢复窦律。胺碘酮用于控制心率及恢复窦律是有效的，但由于含碘，需定期复查甲状腺功能水平。对于顽固性心房颤动患者，可行射频消融术恢复窦律。但目前没有相关文献证实，甲亢引起的心房颤动患者行射频消融的明确功效。Wongcharoen等研究发现，具有甲亢病史的心房颤动患者在经射频消融术后，再次复发的概率高于其他患者。对于此类患者，在甲状腺功能恢复正常状态后需要至少行三次射频消融术。抗凝药物的使用原则现仍存在争议。中国一项大型试验显示，在9 727例非瓣膜性房颤患者中，伴有心房颤动的甲状腺功能亢进不能增加血栓形成的风险。根据美国胸科医师学会统计，并未发现甲状腺功能亢进是房颤患者血栓形成的独立危险因子，抗凝治疗应基于传统的CHA2DS2-VASC评分。而美国心脏病学会认为，甲亢独立增大中风或血栓形成的风险，患者应在甲亢阶段接受抗凝治疗，而不考虑CHA2DS2-VASC评分。
2.3 甲亢与肺动脉高压(PAH)
肺动脉高压是指在静息状态下，肺动脉平均压≥25 mmHg，导致右心功能障碍并最终导致右心衰竭。国内研究显示，甲亢患者中PAH的发生率为31.7%。目前关于甲状腺功能亢进引起PAH的具体机制尚不明确，可能与以下因素有关：⑴其自身免疫及炎症反应通过影响血管重塑、加强肺血管收缩相关；⑵过量甲状腺激素引起的高心输出量可直接增加肺动脉压并使肺血管内皮损伤；⑶肺血管舒张物质的代谢增加。数据表明，甲状腺激素可刺激内皮细胞生长，增强肺血管收缩，使肺血管重塑。
甲亢引起的PAH具有可逆性，经治疗甲状腺功能恢复正常后，肺动脉压可明显下降，故甲亢合并肺动脉高压患者需更关注甲状腺疾病本身的治疗。肺动脉高压在甲亢中的临床表现不典型，在甲亢患者进行肺动脉高压筛查，以及在肺动脉高压中进行甲状腺功能筛查对疾病的治疗及预后非常重要。
3 亚临床甲状腺功能亢进与心血管疾病
亚临床甲状腺功能亢进定义为T3、T4水平正常，而TSH水平降低。亚临床甲状腺功能亢进分为两类：1级，轻度降低，TSH 0.1～0.45 mIU/L；2级，TSH<0.1 mIU/L。最新研究表明亚临床甲状腺功能亢进与心血管不良事件的发生存在联系。Nanchen等分析了一组大型亚临床甲状腺功能亢进患者数据，发现在老年人群中心力衰竭的发病率较高，尤其是2级亚临床甲亢的患者。其他研究也发现房颤与亚临床甲亢有显著相关性，且与TSH的水平呈明显相关性。更重要的是，最近一项大型回顾性研究结果表明，亚临床甲亢与全因死亡率、心血管事件显著相关，而心力衰竭是不良心脏事件发生的主要原因。欧洲甲状腺协会指南建议，>65岁的2级亚临床甲亢患者需积极治疗，当存在心脏疾病、其他重大合并症或危险因素时需治疗轻度的亚甲亢患者。
4 胺碘酮引起的甲状腺功能亢进
胺碘酮中碘含量约37%，200 mg胺碘酮经代谢可产生约6 mg游离碘，远远超过正常人每日摄入量0.15 mg，这导致15%～20%使用该药物治疗的患者甲状腺功能出现异常。胺碘酮可抑制肝脏和垂体中T4的5′端脱碘，从而降低血清T3，轻度增加T4浓度而不改变TSH水平。但这种影响是短暂的，可能持续数个星期，长期服用胺碘酮可使T3、T4、TSH均发生改变。胺碘酮诱发的甲亢(amiodarone-induced hyperthyroidism，AIT)使不良心血管事件发生增加。在碘缺乏地区及甲状腺疾病患者，AIT的发生主要由于胺碘酮中的高碘含量引起的，甲状腺产生并释放过量的甲状腺激素。此外，胺碘酮可造成甲状腺损伤，甲状腺激素从破坏的滤泡细胞中漏出，糖皮质激素治疗有效。这两种情况也可能同时存在。停用胺碘酮后，甲亢有时可持续存在2年，由于药物及代谢产物在体内堆积，临床上使用胺碘酮需慎重。
5 结语与展望
甲亢患者需引起重视，除积极治疗甲亢外，尽早向患者阐明可预见的心律失常、心功能变化等，积极预防。亚临床甲亢患者需定期复查甲状腺功能，当合并高危因素时因早期治疗。此外，对于发生心房颤动、心功能衰竭、肺动脉高压的患者也应筛查甲状腺功能。甲亢性心脏病经过规范的抗甲状腺治疗后，心脏相关症状和体征可逐渐恢复或改善。甲亢引起的心肌损伤与自主神经功能紊乱、血流动力学改变、氧化应激及免疫相关损伤等相关，也为甲状腺功能亢进性心脏病的形成机制及治疗提供新方向。
引用: 卢振华, 马勇翔, 张靖, 等. 甲状腺功能亢进相关心血管疾病的研究进展 [J] . 中国医师杂志,2019,21 (10): 1588-1591.