一药多用

康弘药业的生物制品产品线包括KH902、KH903、KH906等，三个产品的成分均为康柏西普，其中KH902注射液用于治疗黄斑变性wetAMD，KH903注射液用于治疗结直肠癌，KH906滴眼液用于治疗角膜新生血管形成。KH902在2013年底快速获得CFDA批准，2014年4月上市销售，商品名为“朗沐”，销售额一再攀升。

康柏西普与罗氏的雷虎单抗及再生元开发的阿柏西普为同类药物，并与后者结构类似。Lucentis（雷珠单抗）于2006年上市，Eylea（阿柏西普）于2011年上市。

由于血管增生是多个适应症的发病机制，VEGF靶点的融合蛋白也被开发用于不同的适应症。KH902（朗沐）与Eylea类似，用于玻璃体注射治疗视网膜血管增生引起的病变；KH903则与Zaltrap（阿柏西普静脉注射液）类似，用于结直肠癌的治疗。Zaltrap用于治疗转移性结直肠癌仅能延长1.4个月的生存期，在欧美的市场销售情况并不好，而Eylea则快速超越Lucentis并在2016年达到50亿美元销售额级别。

由于视网膜血管增生发生在眼底，需要玻璃体注射。而角膜新生血管形成（CNV）则发生在眼表，可以选择滴眼给药或者结膜下给药。Avastin、Lucentis都做过CNV滴眼给药的研究。KH906滴眼液遵循相同的思路，开发CNV适应症。

康柏西普的结构

VEGF靶点最初用来治疗癌症，最成功的药物为罗氏的Avastin。罗氏后来发现VEGF血管增生理论对于治疗眼病同样有很好的效果，导致了Lucentis的诞生。再生元开发的阿柏西普同样靶向VEGF，但采取了不同的策略，即融合了VEGF受体1、受体2的各一个domain，然后融合到Fc上，从而竞争性与VEGF结合，阻断VEGF信号通路。康柏西普与阿柏西普设计思路类似，但融合受体2时多融合了domain 4，分子较阿柏西普更大一些。

信达生物申报的VEGF受体-抗体-补体受体1融合蛋白，与此设计思路类似，并多融合了补体受体1，因为补体信号也被认为参与了血管增生，理论上多封闭了一条血管增生通路，延缓耐药。当然，实际的临床效果还不清楚。此前业界给予厚望的VEGF/PDGF联合抑制，就相继在三期临床折戟。

康柏西普在2012年被WHO通用名药物目录收录，成为国内首个进入WHO INN list的生物制品1类新药。康柏西普的单链全长为526个氨基酸，376位天冬酰胺为唯一的N-糖基化位点，同时含4对链内二硫键，1对链间二硫键。

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值得注意的是，KH906与KH903序列完全一致，但生产工艺和糖基化修饰有差异。

小编总结

从动物试验数据来看，VEGF受体融合蛋白用于CNV的治疗，疗效不如地塞米松激素疗法，但安全性更好。

作为滴眼液，需要随身携带使用，常温稳定性对于生物制品是个挑战。同样作为滴眼液，药代研究相对困难，每天使用也增加了成本，相比于激素，治疗成本也是个较大的问题。谈到上面几点，如果开发靶向VEGF的纳米抗体制成滴眼液，倒是个不错的解决方案。一方面，纳米抗体可以微生物表达，降低成本，另一方面，常温稳定性也容易解决。

参考文献

• WHO INN list67；

• Anti-angiogenic effect of KH902 on retinal neovascularization(2013);

• KH906, a recombinant human VEGF receptor fusion protein, is a new effective topical treatment for corneal neovascularization(2011);

• Corneal Neovascularization and the Utility of Topical VEGF Inhibition: Ranibizumab(Lucentis) Vs Bevacizumab (Avastin);

• 康弘药业专利：201010158098.5、2012100178965。

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