抑郁症：从关键分子到关键脑区

作者 | XT（中国科学院神经科学研究所 博士生）

排版丨X

悲伤与恐惧，

挥之不去，

酿成忧郁。

——希波克拉底

抑郁症，一个名称最早可以追溯到希波克拉底体液学说的病症，如今正在以越来越高的频率出现在我们的视野中。一方面，根据世界卫生组织的统计，全球范围内罹患抑郁症的患者人数超过3.5亿，而这一数字还在不断上升，给患者、亲友以至于整个社会带来的负担正在不断加剧[1]；另一方面， 随着人们受教育水平的提升、社交媒体的快速发展和科普平台不遗余力地传播与普及，更多人从科学的视角认识到了抑郁症其实是一种临床疾病，而不仅仅是偶尔的低落情绪状态，社会正在以更加正视抑郁症的严重性，也能够更理性包容的态度对待抑郁症患者。

回顾抑郁症的研究历史，十九世纪下半叶是一个重要的里程碑——那是人类第一次在现代医学的范畴内认识抑郁症。现代精神病学的创始人埃米尔·克雷佩林综合考虑了临床和解剖学的概念，首次将抑郁症归类为一种生理性的疾病；而和克雷佩林同年出生的精神分析心理学创始人，著名的心理学家弗洛伊德似乎更青睐希波克拉底的见解，他用解释性的方法将抑郁症归因为愤怒和失落内化的表现[2]。克雷佩林的描述性定义和弗洛伊德的解释性定义共同促进了后续研究者对抑郁症的临床划分与诊断。

图左：埃米尔·克雷佩林 (Emil Kraepelin 1856.02.15 - 1926.10.07)；

图右：西格蒙德·弗洛伊德 (Sigmund Freud，1856.05.06 – 1939.09.23).

(图源：https://en.wikipedia.org/ )

最新版本的精神疾病诊断与统计手册第五版(DSM-V)将抑郁障碍独立为一个章节，并将其划分为破坏性情绪失调、重度抑郁障碍、持续性抑郁障碍、经前烦躁、药物诱导的抑郁障碍和其他抑郁障碍等临床亚型。这些疾病的共同特征是情绪低落和动机缺失，并且伴随躯体状态和认知能力的改变；然而，将一个病人划分到其中一种亚型的唯一依据依然是基于症状的主观描述，并没有明确的生理指标来区分[3]。

事实上，正是因为人们对不同抑郁症类型所涉及到的大脑区域和神经环路的具体改变还没有统一而明确的认识，造成了客观诊断标准的缺失。究竟是哪些生物学特征的改变造成了抑郁症？抑郁症的不同亚型是由不同的生物学异常导致的吗？抑或只是相同疾病的不同表现形式？目前为止，关于抑郁症的这些基本问题仍然缺乏一个能形成共识的明确答案，但同时解答问题的线索也在随着科学的进程逐渐显露。神经科学领域的科研工作者们正奋战在攻克抑郁症的前线，为解开疾病成因的谜团提出创新性的重要见解。根治抑郁症是漫漫长路，现在他们能做的，就是依据最新的研究成果设计治疗策略，将更高效的新型治疗方法尽快应用于临床，从医学的角度改善抑郁症的治疗方案。同时，对抑郁症成因的研究，亦可以更好的预防抑郁症的发作。

关键分子：单胺类神经递质

大约50年前，人们偶然发现有两种药物可以显著缓解抑郁症患者的症状，并由此开创了药物治疗抑郁症的先河。它们分别是三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants）和单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors），基于这两种药物的药理学研究提出的单胺类假说时至今日依然是抑郁症研究的基石。想要理解单胺类假说和这两种药物的作用机理，不妨先了解一些神经生物学的基本知识：

人的大脑中有约10^11个神经元，在这些神经元之间有大量的突触维持着信号的沟通与传递：一个神经元通过突触将信号传递给下一级的许多神经元，而这些下一级的神经元又有自己的“下级”，神经元之间通过突触的交织连接构成了复杂的神经信号网络。神经递质在突触信号传递中担当“信件”的职责，由上一个神经元释放，传递给下一个神经元。此外， “上级”神经元发放了“信件”后还会很快地回收“信件”；突触中还存在一些的酶，他们负责“烧毁”多余或过时的“信件”，将神经递质分解代谢。通常情况下这些机制维持了突触的正常活动，让信息能够有效而精确地传递。

突触信号传递示意图。图左为“上级”（突触前神经元），图右为“下级”（突触后神经元），紫色圆点为“信件”（神经递质）。

（图源：https://sites.jmu.edu/gbio103/bbq4a-final-how-do-neurotransmitters-work-on-the-cellular-level/）

单胺类神经递质是神经递质中的一个重要类别，其中五羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺三种神经递质被证明与抑郁症相关。单胺类假说的基本内容就是突触中单胺类神经递质含量或功能的下降，“下级”不能接收足够的“信件”，造成了抑郁症的症状[4]。

从直接效果来看，负责治疗抑郁症的药物的作用机制都很直观——既然本来单胺类神经递质不够多了，就想办法让它们变多：第一种药物三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants）可以抑制了单胺类神经递质被 “上级”回收的过程，让 “下级”能够更久、更多地接受信号；第二种药物单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitors）则通过抑制单胺氧化酶的活性，避免“信件”被“烧毁”，从而让更多的“信件”能够传递给“下级”，缓解了原先“信号不足”的问题。

然而后续的研究发现，这两类抗抑郁药物的作用机制远比以上的直接机制要复杂。实际上，几乎所有的抗抑郁药物都只能在长期用药（数周至数月）后才发挥提高情绪的作用，可病理上的直接机制并不能解释的——真相似乎并没有单胺类假说描述的那么简单。

关键脑区：外侧缰核

随着神经科学领域的蓬勃发展，研究者们逐渐将抑郁症的研究重点聚焦到关键的脑区与神经环路上。不同脑区的功能异常是抑郁症的不同症状的主要原因：例如，与高级认知功能和学习记忆相关的前额叶皮层和海马体的异常可能介导了包括记忆衰退、绝望感、内疚感等认知障碍； 大脑中负责编码奖赏的中脑边缘系统的功能异常可能导致了患者的动机缺失和快感丧失；同时，这些脑区也和编码情感与情绪记忆的区域有着丰富的交流连接，加重了患者的负面情绪状态。患者表现出的睡眠障碍（包括失眠与嗜睡）、食欲减退等症状也提示了下丘脑功能可能存在的异常。越来越多的证据表明，这些关键脑区环环相扣所形成的复杂系统的功能异常共同造成了抑郁症的症状。因此有研究人员认为应该将抑郁症定义为一种综合症，即一系列病症的总和[5]。

近年来，外侧缰核成了抑郁症研究领域的“明星脑区”。这个位于海马体下方的小核团一直以来被认为是介导前脑与中脑边缘系统之间交流的关键区域。研究表明，包括疼痛反应、行为的灵活性、母性行为、昼夜节律、睡眠等功能受到外侧缰核的调节。此外，外侧缰核还被认为是大脑的“反奖励中枢”——与负责奖赏的脑区相反，它参与处理和编码那些负面的、有害的信息，并反过来抑制正面信息和奖赏信息的编码；来自动物和人类的研究都发现外侧缰核的过度活跃导致了包括抑郁症在内的情绪障碍。与单胺类假说一致的是，外侧缰核的活动对单胺能神经系统的活动有着很强的抑制作用[6]。

缰核在不同动物大脑中的定位显示出其进化上的保守性。A,人脑；B,猴脑；C,鼠脑；D,斑马鱼脑。

(图源：Vijay N, Jose R, Garret S. (2016) The habenula. Curr. Biol., 26: R865-R881.)

去年二月，浙江大学的胡海岚实验室在《Nature》上背靠背发表了两篇文章，阐明了外侧缰核这一关键脑区过度活跃的机制，以及抗抑郁药物氯胺酮是如何调节这种状态的[7][8]。他们发现抑郁症模型小鼠的外侧缰核放电方式发生了明显的变化——与健康对照组的单次放电模式不同，抑郁症小鼠呈现出密集的簇状放电。这种如同“机关枪”一样的放电形式使得“反奖励中枢”过度活跃，加强了其对奖赏环路的抑制作用，从而导致抑郁的症状。胡海岚团队进一步确定了外侧缰核的簇状放电依赖于神经元的NMDA受体，而俗称“K粉”的氯胺酮可以快速阻断NMDA受体的功能，继而抑制簇状放电的发生，缓解小鼠的抑郁症状。后续的研究结果也表明氯胺酮可以恢复抑郁症小鼠前额叶皮层的功能障碍，在短期治疗后继续维持长期的神经功能恢复[9]。

今年的3月5日，FDA批准了一款抗抑郁药物Spravato，其主要成分为氯胺酮的手性异构体艾氯胺酮(Esketamine)。这是FDA时隔35年首次批准新的抗抑郁药物。该药物的临床试验表明，用药后患者可以迅速减轻抑郁症状并推迟抑郁症复发的时间。虽然Spravato潜在的成瘾性和副作用引起了许多人的担忧，高昂的价格也让不少患者难以承担，但是新型的治疗方案无疑会给那些深陷抑郁症泥沼的病人带来治愈的希望。

如果说研究抑郁症的科学进展是局部战场的一次又一次胜利，通过教育和科普传播抑郁症的相关知识则是让每个人都能享受到胜利的果实——抑郁症并不是不可战胜的。绝大多数抑郁症患者在接受心理治疗、药物治疗或电休克疗法后症状均有所改善，而我们要做的就是让每个患者能够了解到这种生理疾病的科学原理，从而积极的寻求专业的医疗救助；与此同时，再次呼吁每个人都能愿意陪伴在抑郁症患者的身边，给与他们爱、支持与善意。相信在不久的将来，在整个社会的共同努力下，抑郁症可以彻底被攻克，每个人都能健康地拥抱欢乐与幸福。

参考文献：

【1】 World Health Organization. Depression and Other Common Mental Disorders: Global Health Estimates. WHO/MSD/MER/2017.2

【2】 Ma-Li W, Julio L. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci., 2: 343–351

【3】 Olivier B, Eric N. (2006) New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat. Rev. Neurosci., 7: 137-151

【4】 Paul W, Jorgen S, Catherine B. (2013) The neurobiology of depression and antidepressant action. Neurosci. Biobehav. Rev., 37: 2331-2371

【5】 Eric N, Michel B, Ralph D, Amelia E, Stephen G, Lisa M. (2002) Neurobiology of Depression. Neuron, 34: 13-25

【6】 Yang Y, Wang H, Hu J*, Hu H*. (2018) Lateral habenula in depression. Curr. Opin. Neurobiol., 48: 90-96

【7】 Yang Y, Cui Y, Sang K, Dong Y, Ni Z, Ma S, Hu H*. (2018) Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. Nature, 554: 317-22

【8】 Cui Y, Yang Y, Ni Z, Dong Y, Sang K, Cai G, Foncelle A, Ma S, Sang K, Tang S, Li Y, Shen Y, Berry H, Wu S, Hu H*. (2018) Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature, 554: 323-27

【9】 R. N. Moda-Sava, M. H. Murdock, P. K. Parekh, et al. (2019) Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation. Science, 364

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