门脉性肺动脉高压
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门脉性肺动脉高压
门脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension,POPH)是指由门静脉高压(portal hypertension,PH)导致的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH),伴或不伴肝脏疾病,常见于各种原因所致的肝炎后肝硬化、先天性门体分流、胆道闭锁等。该病发病率低,起病隐匿,发病机制仍未完全阐明,高动力循环、门体分流、系统内毒素血症、遗传与变异等均参与疾病的发生发展,且危险因素尚不明确,可能与性别、年龄、自身免疫性疾病相关。POPH诊治困难,预后差,未经治疗者5年生存率仅为14.2%[1],且PAH靶向药物治疗效果有限,唯一可治愈的方法仍是肝移植,据报道[2],同时接受 PAH靶向药物及肝移植治疗的患者5年生存率可提高到67%。因此,系统阐述该病目前的研究进展,有利于提高对该病的认识。
1 流行病学
POPH患病率较低,据统计,POPH在人群中的患病率为0.85例/100万[3],在所有PAH中约占5%~10%,在等待肝移植的患者中约占5.3%~8.5%[4],而在肝硬化合并顽固性腹水的患者中高达14%[5]。虽然POPH常发生于肝硬化患者,但约10%的患者可仅有PH而无肝硬化[4]。
2 病理生理学及发病机制
2.1 病理生理学
POPH与特发性PAH均属于动脉性PAH,病理表现相似,早期主要表现为平滑肌细胞和内皮细胞增生,内膜中层肥厚,继而出现小动脉纤维素样坏死,内膜逐渐纤维化,最后形成网状病变、丛状病变等[6]。
2.2 发病机制
POPH的发病机制十分复杂,尚未完全阐明,目前认为与以下机制相关:在肝硬化、门脉高压的背景下,门体分流、内脏血管扩张导致循环血量增多,形成高动力循环,增加肺血管剪切应力。此外,内源性血管收缩物质进入体循环,收缩并损伤肺血管。遗传与基因变异也可导致POPH的风险增加(图1)。
图1
2.2.1 高动力循环
约50%的肝硬化患者存在高动力循环,其特征是心输出量增加、血管阻力降低。肺循环血量增多可引起通气/血流比例失调,导致慢性缺氧,且高血容量产生的剪切应力也可损伤肺血管内皮,长期慢性缺氧和损伤共同导致PAH[7]。
2.2.2 门体分流
肝硬化PH时,机体代偿性建立侧支循环,一方面使内源性血管收缩因子如内皮素-1(endothelin-1,ET-1)、血栓烷A2和5-羟色胺等进入体循环,直接损伤或收缩肺小动脉,另一方面增加循环血量,形成高动力循环,促进PAH的形成。
2.2.3 系统内毒素血症
内毒素血症是肠道菌群移位、肝功能减退、门体分流的共同结果,此时循环中细菌脂多糖水平明显升高,继而激活Toll样受体,其中,Toll样受体4是细菌脂多糖的主要受体,已被证明能促进PAH的发展[8]。内毒素血症诱导的全身炎症可导致肺血管周围炎症,促进肺血管内皮和间充质转化,导致肺血管重塑。内毒素血症还与促进肝纤维化和PH有关,肝硬化患者内毒素水平明显升高,尤其是酒精性肝硬化患者,从而为PAH的形成创造了前提条件[9]。
2.2.4 遗传与变异
一项研究[10]在影响血管功能的93个基因中发现了15个基因与POPH风险相关,其中编码芳香化酶、磷酸二酯酶5、雌激素受体1、血管生成素4和钙结合蛋白A的基因中存在多个单核苷酸多态性与POPH风险相关,其激素水平及其代谢物水平也与POPH相关[11],因此,相关基因及激素水平可能是未来治疗的新靶点。
3 危险因素
3.1 性别、年龄和自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)
目前研究认为年龄小、女性、AIH的患者更易患POPH[12-13],这可能与雌激素水平及免疫紊乱有关。年轻女性雌激素水平较高,且慢性肝病时雌激素灭活减少,由此形成的高雌激素水平将显著增加自身免疫性疾病的发生风险[14],从而增加POPH的发生风险。由于AIH患者可能合并干燥综合征等可导致PAH的结缔组织病,因此,AIH患者出现PAH需考虑是否存在全身结缔组织病累及肺血管。
3.2 顽固性腹水
腹水是肝硬化的常见并发症,约10%的患者在首次出现腹水后会发展为顽固性腹水。顽固性腹水是肝硬化患者预后的独立危险因素,也是继发PAH的重要危险因素,这与ET-1增多有关。ET-1的增多破坏了血管的舒缩平衡,既能收缩肺动脉增加肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR),又能收缩肝内血管加重PH,促进腹水形成和ET-1释放,形成恶性循环,导致PAH的发生[5],因此,拮抗ET-1受体成为PAH靶向治疗的一条重要通路。
3.3 丙型肝炎病毒(HCV)感染
曾有报道称HCV感染是POPH的保护因素[13],但该项研究是在HCV感染高发地区进行的,结果可能存在偏倚。近年研究也不支持这一观点[15],且常有HCV感染者使用干扰素治疗而诱发或加重PAH的报道[16]。因此,二者关系尚不明确。
3.4 脾切除术
既往研究[17] 认为脾切除术能在一定程度上缓解PH,降低ET-1水平,从而延缓POPH的发病进程。然而,近年研究[18]表明在PH基础上行脾切除术会促进PAH的发生,且所需时间明显缩短[19],可能与术后慢性肺血栓栓塞有关。可见PH的基础、脾切除术后相关血流动力学改变与PAH的发生密切相关。
4 临床表现
POPH患者早期通常无特异性症状和体征,由于POPH大多继发于肝硬化,故患者常有肝功能减退和PH的表现,当累及心肺时可出现气短、劳力性呼吸困难、咳嗽、咳痰、胸痛等表现,其中劳力性呼吸困难最为常见,严重者可有端坐呼吸、颈静脉怒张等。因此,肝病患者出现渐进性呼吸困难时,应考虑到是否合并POPH,并与肝肺综合征鉴别。
5 诊断及其进展
5.1 POPH诊断
需满足下列条件:①存在PH;②右心导管检查(right heart catheterization,RHC)静息状态下平均肺动脉压(mean pulmonary artery pressure,mPAP)>25 mmHg,PVR>240 dyn·s-1·cm-5(PVR>3 Woods),肺毛细血管楔压<15 mmHg;③排除其他原因所致的PAH,如慢性阻塞性肺疾病、先天性心脏病、结缔组织病等[6]。
RHC检查是诊断POPH的金标准,但其有创性限制了临床应用,目前临床上主要采用经胸多普勒超声心动图(transthoracic Doppler echocardiography,TDE)进行筛查,敏感度和特异度可分别达86%、87%[20]。TDE根据简化的伯努利方程估算肺动脉收缩压(pulmonary artery systolic pressure,PASP),当PASP<38 mmHg时,POPH的阴性预测值为100%[21],但当PASP>50 mmHg时,诊断中重度POPH的敏感度和特异度分别为97%和77%,应进一步行RHC检查[22]。慢性肝病患者出现低氧血症或呼吸困难、肝移植患者均需行TDE筛查PAH,同时还能动态观察心脏结构、血流及运动,评估心功能,判断预后。
5.2 POPH的新型预测标志物
骨形态发生蛋白9(bone morphogenetic protein 9,BMP9)属于转化生长因子家族,是内皮细胞的重要保护因子,可通过抑制血管生成和凋亡保持血管稳定性。已有研究表明BMP9是预测POPH的良好生物指标,其敏感度和特异度分别为76%、67%,尤其是当BMP9<132 ng/L时,敏感度和特异度可分别高达100%、96%[23]。外源性给予BMP9可有效降低PASP甚至逆转PAH,未来可能作为POPH治疗的新靶点[24]。巨噬细胞迁移抑制因子是一种由巨噬细胞、树突细胞等释放的免疫调节因子,有趋化因子样作用,还能促进白细胞游走、募集。近年发现巨噬细胞迁移抑制因子在POPH患者中浓度较高,且与疾病严重程度相关,未来有潜力作为POPH疾病筛查和预后评估的新型生物标志物,但仍需建立动物模型进一步研究[25]。越来越多的研究观察到POPH患者血清脑钠肽显著升高[26],可作为无症状POPH的预测,最佳临界值为29.1 ng/L[27]。
6 治疗进展
POPH尚无统一的治疗方案,治疗目标以缓解症状、提高生存质量、促进早期肝移植、延长生命为主。基础治疗包括氧疗、强心、利尿和治疗原发病等,特异性治疗包括PAH靶向药物的应用和肝移植。
6.1 PAH靶向药物
由于大部分POPH患者肝功能较差,通常被排除在PAH靶向药物的临床研究之外,导致临床证据不足。随着有关靶向药物研究的增多,逐渐显现出在改善患者症状及血流动力学方面的有效性[28],但长期预后仍未明确,且严重的PAH或Child-Pugh C级患者可能对靶向药物无反应[29],因此POPH早期诊断与治疗十分重要。目前的靶向药物主要针对3条信号通路,即内皮素通路、一氧化氮(nitric oxide,NO)通路和前列环素通路。
6.1.1 内皮素受体拮抗剂(endothelin receptor antagonist,ERA)
波生坦是双重ERA,能有效改善POPH患者的症状和血流动力学,尤其是Child-Pugh B级的患者,但该药有潜在肝毒性,故应用较少,逐渐被新型双重ERA马西替坦、选择性ERA安立生坦所取代。在一项大型随机对照试验中,给予新型双重ERA马西替坦治疗的患者显示出良好的结局事件,在第12周可使PVR降低 35%,还可降低mPAP、改善心功能,且无肝毒性,已成为目前马西替坦治疗POPH的主要依据。然而,该项研究排除了严重肝功能障碍的患者,因此,尚不确定马西替坦是否适用于该类人群[30]。此外,事后分析显示马西替坦还能显著降低POPH患者肝移植围手术期死亡率,可作为连接肝移植的“桥梁”[31]。选择性ERA安立生坦在第24周同样可降低PVR、mPAP、改善心功能,但不增加6 min步行试验距离[32]。
6.1.2 磷酸二酯酶5抑制剂(phosphodiesterase-5 inhibitors,PDE-5i)
作用于磷酸二酯酶,抑制环磷酸鸟苷分解,增加NO浓度,有舒张血管、抑制血管重塑的作用,常见药物如西地那非、达他那非、伐地那非等。据报道[33],西地那非能使右室舒张末压降低50%、射血分数升高31%,有效改善患者症状和血流动力学,提高生存率[33]。与PDE-5i或ERA单药治疗相比,二者联合治疗在提高心输出量、心脏指数、运动耐量和降低 PVR方面更具优势,是中重度PAH患者的一线治疗方案,但同时也需注意血管过度扩张所致的高心输出量、体液潴留等不良反应[34]。
6.1.3 可溶性鸟苷酸环化酶激动剂
利奥西呱通过直接刺激鸟苷酸环化酶,增加环磷酸鸟苷浓度,且能稳定NO与鸟苷酸环化酶的结合,发挥扩张血管、抑制细胞增殖的作用。目前有关利奥西呱在POPH中应用的研究较少,在一项首次纳入了POPH患者的试验中[35],事后分析显示利奥西呱能显著提高患者的运动能力,缩短临床恶化时间,且不良事件发生率低。由于PDE-5i和利奥西呱均作用于NO通路,联合用药可增加低血压等风险,故禁止联用,但从PDE-5i过渡为利奥西呱同样可使患者获益,有望作为PAH阶梯治疗的备选药物[36]。利奥西呱在动物模型中还显现出一定的抗炎、抗增殖和抗纤维化作用,但在人体中还需进一步研究。
6.1.4 前列环素和前列环素受体激动剂
由于前列环素具有强大的扩血管作用,常用于中重度PAH患者。吸入伊洛前列素能快速扩张肺动脉,对肝脏血流动力学影响较小,长期使用可改善患者症状、提高运动耐力[37]。近年来,静脉输注前列腺素E1和口服PED-5i联合治疗已成功用于多例接受肝移植的POPH患者,表明二者联用有效且安全[38]。
由于大部分POPH患者存在基础肝病,β受体阻滞剂能降低心功能及存在致恶性心律失常的风险,钙通道受体拮抗剂有升高门脉压力、加重腹水的风险,抗凝药物增加出血风险,均不建议使用。经颈静脉肝内门体分流术有诱发或加重PAH的风险,故应慎选该方法。此外,应用靶向药物还应考虑药物肝毒性及对门脉压力的影响等问题,需制定个体化治疗方案。
6.2 肝移植
尽管目前没有证据表明POPH是肝移植的适应证,但肝移植仍是治疗肝硬化和缓解PAH最有效的方法。肝移植能显著提高POPH患者生存率,是否接受肝移植治疗的1年、3年和5年的总生存率分别为92%和65%、83%和39%、81%和20%[34]。然而,移植前POPH的严重程度直接影响患者预后,当肝移植前mPAP<35 mmHg时,围手术期死亡率增加不明显,但当35 mmHg<mPAP<50 mmHg时,死亡率上升至50%[39],当mPAP≥50 mmHg时,死亡率高达100%,因此,mPAP≥45 mmHg时禁止肝移植[40]。肝移植术前、术中及术后积极应用PAH靶向药物均可改善患者血流动力学,降低手术风险,提高生存率。
总之,POPH是发生于肝肺循环之间的复杂疾病,是疾病缓慢进展的结果,目前人们对其认识十分局限,仍需进一步研究。未来应进一步探索其发病机制及早期干预方法,以预防疾病发生和减缓疾病进展,此外,还需积极探索POPH无创化诊断方法,寻找更多特异性生物标志物,并提高TDE诊断率,同时制定针对肝硬化POPH的相关诊断标准,以提高疾病早期诊断率。最后,还需研究PAH更多的特异性治疗方法,探索药物间联合治疗或药物联合肝移植治疗的方法,提高疗效,改善预后。
引用：匡竞, 滕双芩, 申彤彤, 闫怡然, 申川, 王玮, 王亚东, 赵彩彦. 门脉性肺动脉高压研究进展[J]. 临床荟萃, 2024, 39(4): 352-356