钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心脏保护研究进展及指南推荐
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心力衰竭（HF）是各种心血管疾病的严重表现和晚期阶段，并具有高患病率、住院率及病死率等特点。HF反复发生，成为老年患者住院的首要原因。近年来尽管在HF治疗领域取得了较大进展，公认的“金三角”治疗方案，使慢性HF患者的生存率有所提高，但病死率仍处于较高水平。因此，HF治疗尚需更为优化的治疗方案，改善患者的预后。同时HF患者通常合并存在2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）等其他疾病，这些疾病相互影响。在治疗HF的同时，如何能兼顾降糖、护肾等治疗成为近年来HF治疗领域探索的新目标。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一类新型口服降糖药物，除了其良好的降糖效果外，近年来因独立于降糖以外的心血管保护作用备受关注。一系列研究表明SGLT2i可显著降低HF患者不良事件的发生风险。欧洲心脏病学会（ESC）公布了最新的2021年ESC的HF指南，将SGLT2i纳入了射血分数降低的HF（HFrEF）患者治疗的标准治疗方案，开启了HF四联标椎治疗新时代。笔者就SGLT2i心脏保护方面的相关研究及临床指南推荐等进行综述。
一、SGLT2i类药物概述
SGLT在人体内广泛存在，包括2种亚型：SGLT1和SGLT2。SGLT1在肠道、心脏和肾脏中均有表达，而SGLT2几乎仅在肾脏中表达，分布在近端肾小管的管腔侧细胞膜上，负责肾小管中90%葡萄糖的重吸收。1835年法国科学家从苹果树皮中分离出的第一个天然SGLT抑制剂-根皮苷，发现其能促进尿糖排出，降低血糖［1］。但由于其为非选择性地抑制SGLT1和SGLT2，在小肠中容易被β-葡萄糖苷酶水解，生物利用度低，没有应用于糖尿病的临床治疗。T-1095是根皮苷的衍生物，抑制SGLT2效应是SGLT1的4倍，是第一个口服可以吸收的SGLT2i，但选择性也不高；因此，没有被进一步研发及应用［2］。为了解决上述问题，提高药物的生物利用度和对SGLT2的选择性，研究者通过对根皮甙进行修饰研发出了可应用于临床的SGLT2i类药物［3］。目前全球已有8种SGLT2i（单方）上市，分别为卡格列净、达格列净、恩格列净、伊格列净、鲁格列净、托格列净、索格列净和埃格列净，其中恩格列净、达格列净、卡格列净已在中国上市。全球首个（2012年）及国内首个（2017年）上市的是达格列净，首获美国食品药物管理局（FDA）批准的是卡格列净。
二、SGLT2i类药物心血管获益的临床研究
自2008年开始，FDA要求所有降糖药物上市前均需进行心血管安全性的评价——心血管结局（cardiovascular outcomes trials，CVOT）研究。恩格列净是首个通过CVOT研究证实具有心血管获益证据的SGLT2i类药物。2015年恩格列净心血管事件结局（EMPA-REG OUTCOME）研究纳入7020例伴有心血管疾病的T2DM患者，中位随访时间为3.1年；结果显示，在常规治疗基础上，与安慰剂相比，恩格列净可降低主要心血管病变终点风险14%（包括心血管病死、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件总和）。对比次要终点，可降低全因病死率32%，心血管病死风险38%，HF住院风险35%［4］。同样，随后的2个SGLT2i类药物的CVOT研究是2017年卡格列净与T2DM患者心血管和肾脏事件（CANVAS+CANVAS-R）研究［5］和2018年达格列净心血管预后（DECLARE-TIMI58）研究［6］，预设的终点同EMPA-REG OUTCOME研究，分别证实卡格列净及达格列净能显著降低合并心血管高危因素的T2DM患者的心血管事件风险。
随后，2019年达格列净治疗HF和射血分数减少的HF患者（DAPA-HF）研究纳入4744名心功能Ⅱ～Ⅳ级并且射血分数≤40%的患者（其中45%为糖尿病患者），中位随访时间为18.2个月。结果显示，在标准HF药物治疗的基础上，达格列净均能显著降低HF恶化复合终点（心血管疾病导致的病死或HF恶化）风险26%、心血管原因病死风险18%以及全因病死风险17%；亚组分析显示，无论是糖尿病还是非糖尿病患者，其获益是相当的。两组间不良反应事件发生率无显著差异［7］。这一研究验证了达格列净对于HF患者的治疗获益与患者是否合并T2DM以及基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平无关，该研究将SGLT2i的研究从降糖领域扩展到非糖尿病HF治疗领域。2021年用恩格列净对射血分数减少的慢性HF患者疗效与安全性（EMPEROR-Reduced）研究显示，恩格列净可使伴或不伴有糖尿病的HFrEF患者因HF住院的风险降低31%［8］，同样证明了SGLT2i的心脏保护作用是独立于降糖之外的。
以上研究均证实SGLT2i能够显著降低临床症状稳定的慢性HF患者的主要复合终点事件发生率。对于HF失代偿期患者，应用SGLT2i治疗是否也能有所获益？2020年公布的索格列净治疗糖尿病合并近期加重HF患者（SOLOIST-WHF）的研究结果，给我们提供了答案。该研究纳入1222例急性HF失代偿住院且需接受静脉利尿治疗的T2DM患者，观察的中位随访时间为9个月。结果显示，与安慰剂相比，索格列净降低此类患者心血管病死或因HF住院或紧急就诊风险达33%；此外，在亚组分析中还看到无论对于射血分数保留的HF（HFpEF）还是HFrEF，应用索格列净均可减少终点事件的发生，在HFpEF患者中效果更好。这也为HFpEF的治疗提供了新的思路［9］。
此外，与SOLOIST-WHF研究同期公布的索格列净治疗糖尿病合并慢性肾脏病患者（SCORED）的研究结果，表明在T2DM合并CKD患者中应用索格列净，可将心血管病死或因HF住院和急诊就诊等终点事件发生率降低26%［10］。用达格列净治疗慢性肾脏病患者（DAPA-CKD）的研究结果表明，达格列净可以降低CKD患者（无论是否患有糖尿病）肾功能衰竭、心血管原因病死或HF住院的风险，延长生存期［11］。上述研究均表明SGLT2i在CKD患者中同样具有心血管保护作用。
三、SGLT2i类药物心脏保护作用的相关机制
（一）改善血流动力学
SGLT2i可抑制近端小管钠和葡萄糖的重吸收，产生渗透性利尿作用，减少水钠潴留与心脏前后负荷［12］。与其他利尿剂相比，SGLT2i的作用主要是促进组织间隙内多余的无电解质水排泄，对循环血容量影响较小，也不易引起电解质紊乱。因此，SGLT2i能更好地改善外周循环堵塞而不影响动脉的充盈和灌注［13］。
（二）抗心室重塑及心肌纤维化
动物实验结果显示，T2DM KK-Ay小鼠模型中，恩格列净可通过抑制转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad通路并激活NF-E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（anti-oxidative response element，ARE）信号减少心肌组织的氧化应激，改善心肌纤维化［14］。在非糖尿病的心肌梗死后大鼠模型中，达格列净可通过激活RONS（reactive oxygen and nitrogen species）/信号传导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）通路促进M2型巨噬细胞比例及白介素-10（IL-10）表达的增多，抑制胶原纤维的合成，改善心肌纤维化及心肌梗死后心室重塑［15］。临床试验中，恩格列净对合并冠状动脉疾病的T2DM患者左心室质量影响（EMPA-HEART Cardio Link-6）研究发现，恩格列净治疗6个月后，左心室质量指数明显减低［16］。在类似的临床随机对照试验中，显示达格列净同样可以改善HF患者的左心室重构［17］。
（三）提高心肌细胞能量代谢
心肌细胞的代谢具有很强的灵活性，可以利用多种物质包括葡萄糖、脂肪酸、酮体或者氨基酸来产生腺嘌呤核苷三磷酸。但在T2DM和HF中，心肌细胞的能量代谢受损，能量代谢方式发生改变，更依赖于葡萄糖、氨基酸以外的其他能量物质如酮体和支链氨基酸等产生能量。有研究表明SGLT2i可减少肾脏对酮体的排泄，升高体内β-羟基丁酸水平［18］。心肌在高血酮状态下可优先利用β-羟基丁酸供能［19］，酮体水平与线粒体水平的心脏能量代谢效率呈正比［20］。SGLT2i的这一作用有助于改善糖尿病患者因心肌能量代谢受损所致的心肌损伤［21］，以保障心脏功能正常。
（四）对相关心血管病危险因素的影响
高血压、高血脂、高尿酸及动脉粥样硬化等是心功能损伤的高危因素。SGLT2i在降糖的同时积极控制相关危险因素，可获得额外的心血管受益。
对SGLT2i类药物降压作用的荟萃分析［22］表明，与对照组相比，该类药物对患者收缩压和舒张压均有显著的降低作用。值得注意的是，其降压作用是非剂量依赖性的，夜间降压效果更明显［23］，降压同时并不伴随心率的增加［24］。其降压机制可能与渗透性利尿及抑制交感神经活性有关［25］。此外，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统也有助于使血压下降［26］。
关于SGLT2i类药物调脂作用的临床研究及荟萃分析表明，SGLT2i可使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平有一定水平的升高，并降低甘油三酯水平，但对低密度脂蛋白胆固醇（LDH-C）的作用尚不明确［27］。因此，其对脂质代谢的影响尚需进一步研究。近年来高尿酸血症也被认为是心血管疾病的一项重要的独立预测因子。有研究表明，鲁格列净通过增加尿糖浓度减少尿酸的重吸收，从而降低尿酸，同时间接促进近曲小管的葡萄糖易化转运蛋白9（SLC2A9）基因介导的尿酸的排泄［28］；这是目前公认的关于SGLT2i降低尿酸的主要机制。另有一纳入64项研究的荟萃分析评估了SGLT2i对T2DM患者血清尿酸的影响，结果显示，经过6～12个月治疗，多种SGLT2i均可在不同程度上降低血尿酸水平，其中恩格列净降尿酸力度最强［29］。此外，动物实验表明SGLT2i可以通过减少血管内皮黏附因子及炎症因子的表达等机制发挥抗感染作用，减轻动脉粥样硬化。有研究结果表明在ApoE-/-小鼠模型中，达格列净可通过减少巨噬细胞介导的IL-1β、含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）炎性小体等的表达［30］；卡格列净可通过减少人巨噬细胞趋化蛋白-1（macrophage chemoattractant protein-1，MCP-1）和血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，增加基质金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinases-1，TIMP-1）/基质金属蛋白酶2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）比部分逆转动脉粥样硬化的形成并增加斑块的稳定性［31］。
四、SGLT2i类药物临床应用指南推荐
2019年ESC和欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布的《糖尿病，糖尿病前期和心血管疾病指南》［32］，提出T2DM合并动脉粥样硬化性心血管疾病或心血管病高危、极高危的患者应优先应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）或SGLT2i治疗，如果已经使用二甲双胍应加用GLP-1 RA或SGLT2i类药物。美国糖尿病学会（ADA）发布的《2020年糖尿病学会糖尿病医学诊疗标准》［33］，进一步指出对于合并心肾疾病或高危患者，SGLT2i使用条件不再受HbA1c是否达标限制，并与二甲双胍并列等同一线治疗；即使患者血糖已达标，也可加用或改为SGLT2i。对于合并心肾疾病或高危患者，推荐尽早使用SGLT2i并联合其他降糖药物治疗，使血糖更快恢复正常；且指出达格列净是目前唯一涵盖更广泛早期人群实现心肾获益的SGLT2i，降糖同时可实现心、肾保护的三重获益，是起始联合的首选。随之我国中华医学会糖尿病学分会发布的《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》［34］同样更新了上述内容。此外，我国发布的《中国成人2型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药临床应用专家共识》［35］及《改善心血管和肾脏结局的新型抗高血糖药物临床应用中国专家建议》［36］中，均因SGLT2i的心肾获益作用，使其被着重推荐应用，从而使其治疗地位显著提升。
推荐（达格列净、恩格列净、索格列净）可用于合并T2DM的HFrEF患者以降低HF住院和心血管病死（Ⅰ级，A类）。
五、小结
SGLT2i对心脏的保护作用已得到了广泛认可，成为治疗HF的基础药物。目前相关研究多基于射血分数降低的HF患者，是否在射血分数保留的HF患者同样也可获益证据尚不足。随着一系列研究的继续开展，其心脏保护作用机制将被进一步阐明，将有更多的循证医学证据来指导应用，其应用的范围有望得到拓展，为临床治疗HF提供更多依据。
引用: 王琳. 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂心脏保护研究进展及指南推荐 [J] . 中国研究型医院, 2022, 09(1) : 69-73.