甲亢对女性生殖功能的影响及机制

甲亢对女性生殖功能的影响及机制

女性甲亢的高发年龄为育龄期，超过50岁后发生率呈下降趋势。甲亢对生殖功能的影响主要通过下丘脑-垂体-性腺-子宫的功能轴，其次通过自身免疫影响生殖功能，因为70%~80%的甲亢是由毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）所引起，而Graves病和桥本甲状腺炎等同属于自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid diseases，AITD），说明甲状腺功能亢进或低下均可导致生殖功能异常，并涉及自身免疫功能异常。

1.甲亢对下丘脑-垂体-性腺的影响  

TH的合成和分泌与促性腺激素（gonadotropin hormone，Gn）一样，受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调控，各内分泌腺体之间存在相互调节、相互制约的关系，甲亢患者下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的改变可影响下丘脑-垂体-性腺轴的功能。促甲状腺激素受体（TSHR）是G蛋白相关（GPA）受体家族的成员，卵泡刺激素（FSH）受体和黄体生成素（LH）受体也同属此家族，拥有共同的α亚基，可被异源二聚体糖蛋白激素［促甲状腺激素（TSH）、FSH、LH等］激活，TSH与FSH、LH间可能存在交叉反应。已证明，甲状腺功能正常时，卵巢功能才会正常，正常的FSH、LH的分泌需要TH的存在，而甲亢时过多的TH会抑制FSH和LH的分泌。有研究显示，Graves病所致甲亢女性的LH分泌显著升高，但LH分泌的脉冲频率、脉冲波型特征与健康对照女性没有差异，且FSH水平未见明显变化；另有研究表明，甲亢女性的FSH基线水平可能升高。由此可见，甲亢对Gn分泌的影响仍存在争议，相关作用机制尚不明确。

2.甲亢对卵巢功能的影响  

机体的各种组织器官都存在TH受体，其中卵巢上皮细胞、卵巢颗粒细胞、卵母细胞等中均存在TH受体和TSHR，且在不同阶段具有不同的表达。甲亢时过多的TH可通过与下丘脑-垂体上的TH受体结合，引起分泌Gn的神经元的物质代谢及神经兴奋性增高，FSH和LH分泌发生变化，导致卵泡生长发育、卵巢分泌激素异常，甚至发生排卵障碍；也可对卵巢产生直接的抑制作用，降低卵巢对Gn的反应性。实验研究显示，在卵泡液中存在TH，过高的TH水平可能对卵泡的生长分化、卵母细胞的质量、早期胚胎的发育等产生负面影响，表现为窦前卵泡发育及卵母细胞减数分裂受损，并使得窦卵泡数目下降。由此证实，甲亢时过多的TH也可通过作用于卵巢组织的TH受体，对卵巢内分泌及生殖功能产生直接影响。然而，另有实验研究的结论与上述研究结果并不一致，其在体外培养的卵母细胞中加入高剂量的TH后并未观察到对卵母细胞产生短期影响，提示甲亢对卵巢功能的影响有待进一步深入研究。

3.甲亢对子宫内膜功能的影响  

子宫内膜功能及容受性与胚胎种植、妊娠维持密不可分，甲亢时TSH及TH既可通过下丘脑-垂体-性腺轴引起的激素变化，也可通过直接作用于子宫内膜的TSHR、TH受体α1及α2，对子宫内膜的功能及容受性产生影响。甲亢对子宫内膜容受性的影响涉及子宫内膜厚度、血管生成、氧化应激、瘦素等，具体途径包括：

（1）甲亢时三碘甲状腺原氨酸（T3）、甲状腺素（T4）增多，可抑制雌激素分泌，影响子宫内膜的发育及厚度，导致月经周期不规则，月经减少或闭经；但甲亢患者的血清性激素结合球蛋白（SHBG）增加，雄激素及其转化率、雌二醇清除率下降，最终雌二醇水平增加，也可引起月经不规则并影响受孕。

（2）在种植窗口期，TSH通过白血病抑制因子参与调节葡萄糖的运输，并干扰子宫内膜血管生成和母胎界面免疫功能，提示甲亢时过低的TSH可能对胚胎种植产生负面影响。

（3）甲亢时体内瘦素水平升高，而瘦素可直接和间接作用于子宫内膜，改变子宫内膜容受性及种植窗，降低胚胎种植率。

（4）TH水平的增高会降低大鼠子宫内总超氧化物歧化酶的活性，并增加过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性，从而改变子宫内膜的氧化应激状态。然而，目前甲亢对子宫内膜容受性影响的相关机制尚缺乏有力证据证实。

4.甲亢与自身免疫功能的关系  

许多研究表明，Graves病和桥本甲状腺炎系自身免疫性功能异常所致的自身免疫性疾病，其引起自身免疫失衡可能与调节性T细胞和自然杀伤（NK）细胞数量及活性异常相关（NK细胞毒性增强）。在临床研究中发现，甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）可能损害胚胎质量，降低受精率、妊娠率，增加流产率等，但不同研究间的结论存在差异，相关机制的探究争议较大。一项免疫细胞化学研究显示，卵巢颗粒细胞能够表达甲状腺过氧化物酶（TPO），TPOAb可通过靶向作用对颗粒细胞产生损伤效应，导致卵巢储备功能的下降；针对中国不孕不育患者的大型横断面研究也支持甲状腺自身抗体与较低的卵巢储备功能相关。