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血脑边界：关于修改“血脑屏障”命名的建议

学习笔记 离床医学
2024-08-28
血脑边界：关于修改“血脑屏障”命名的建议
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“屏障”一词源自古法语“barrière”，表示防御入口的栅栏或防御工事，通常是指阻止移动或进入的自然或人体结构。因此，“屏障”的定义包括诸如“路障”、“壕沟”和“边界”（塞缪尔·约翰逊词典）等词，诸如“栅栏或物质障碍物”（牛津英语词典）等短语，或者“阻止或阻碍运动或行动的自然形成的结构”（Merriam-Webster）。虽然上述大多数描述或多或少地局限于对障碍物的二元解释，即完好无损或已破损，但最后一种描述在提到障碍物的概念时， 似乎为运动的某种选择性留下了空间。有趣的是，首先创造“血脑屏障”一词（从法语翻译而来）的作者认为它“扮演......选择性屏障"。几十年后，电子显微镜的出现支持了一种观点，即在很大程度上将血脑屏障视为相邻脑内皮细胞之间紧密连接的“不间断带”，尽管人们认识到某些小分子，如葡萄糖，必须能够通过“特殊的运输机制”.事实上，当今生物学中的常见用法最常强调血脑屏障的限制性，将屏障特性的概念等同于或简化为物理密封脑内皮细胞的紧密连接分子，从而将脑内皮呈现为或多或少同质的“栅栏”，无法显示其真正的选择性、多样性和复杂性。本号已经开通留言功能，欢迎文末互本开通留言功能，欢迎文末互动！
活跃于血脑屏障领域的专家包括Bill Banks、Ian Galea、Hugh Perry和Aravinthan Varataraj。他们一致认为血液和大脑之间微妙的动态界面，在生命周期内具有重要的适应性和可塑性，这一点被广泛关注，特别是在阻隔功能方面，不仅神经科学家，也包括更广泛的科学界。然而，血脑屏障概念在主流使用中存在一个有用障碍，即它忽略了血液和大脑之间交换不仅发生在大脑血管的广泛表面积上，还发生在其他几个重要的解剖部位（见图1）。
越来越清楚的是，不同部位的血管内皮周围的大脑内皮细胞的特性存在显着差异。例如，单细胞转录组学研究表明脑血管树上不同点的细胞蛋白表达模式存在显着差异，这一概念被称为脑内皮的血管分区。因此，血液和中枢神经系统之间的多个接触点异常复杂和多样化；它们远非简单的单一类型的接口，实际上包括许多独特的异构接口，这些接口允许与身体其他部分进行许多不同类型的通信和交换。最近的优秀综述指出标准血脑屏障术语的局限性，并提议采用更中立和描述性的概念，例如血脑界面。我们想引入一个新概念，运用“边界”的地缘政治隐喻，以更好地展示这些重要生物界面的特性，并更容易为其他科学领域所理解。
考虑到血脑界面的选择性、动态性和适应性，以及来自政治哲学领域的灵感，我们认为“边界border”的概念，而不是“屏障barrier”的概念，更好地展示这些界面的特性。我们将回顾血液和大脑之间的被动扩散、运输系统、血管周围细胞动力学和免疫细胞交通的重要性，并主张使用”血脑边界“的概念来取代”血脑屏障“的概念。
脑屏障的屏障特性
血脑屏障的研究取得了重大进展，特别是在紧密连接的发现和功能表征方面。然而，对内源性分子如何渗透到大脑的认识，目前主要局限于葡萄糖和必需氨基酸的特定转运系统。电子显微镜观察证实，血脑界面的屏障特性有效地阻止静脉注射的分子通过细胞间隙进入脑实质，与相邻脑内皮细胞、脉络丛上皮细胞和外蛛网膜上皮细胞之间的所谓紧密连接相吻合。
过去半个世纪关于血脑屏障与紧密连接的关系的研究，在一定程度上削弱了屏障选择性概念。20世纪下半叶，随着包括激素在内的几种分子被证明能够通过血脑界面转运，选择性的概念逐渐再次受到重视。长期以来，人们将血脑屏障视为治疗药物扩散到大脑的物理障碍，因此通常认为其对药理学化合物的通透性仅取决于分子的大小及其穿过细胞膜的能力。这导致制药公司过去对中枢神经系统药物开发的努力主要侧重于小分子，并以增加化合物的亲脂性为导向。然而，最近出现的具有治疗潜力的大分子药物（如肽、抗体、酶、寡核苷酸和其他生物制剂），迫使重新评估允许大分子绕过“屏障”的机制，并推动了新的药物输送途径的开发。
近年来，针对中枢神经系统药物递送的兴趣引发了大量新的研究，以更深入地了解血脑交换及其可塑性。例如，利用转铁蛋白受体介导的跨脑内皮细胞转囊的工程运输载体已显示出潜力，在临床上正在评估用于治疗II型粘多糖贮积症。这些突破促使人们探索更多方法，以提高对中枢神经系统的药物输送效率。
尽管专家们普遍认识到许多物质，包括某些大的亲水分子，实际上可以跨脑内皮运输，但许多针对非专业人士的综述仍然主要集中在脑内皮细胞或上皮细胞之间的紧密连接分子上。在将循环染料在紧密连接分子水平上的积累联系起来后，此类评论通常会指出，这些连接的“紧密性”“最好地反映在它们的高电阻上”。如今，这种跨内皮或跨上皮电阻（TEER）的测量方法已成为一种被广泛接受的定量技术，用于评估生物屏障（包括血脑屏障）的细胞培养模型。血液和脑室脑脊液（CSF）之间的屏障位于脉络丛的上皮处，通常被认为比血脑屏障更“渗漏”。提出的原因包括上皮细胞分泌液体的能力，以及据报道的低TEER（牛蛙为~150 Ω·cm^2；）与软脑膜血管内皮细胞的测量结果相比（~1500–2000 Ω·cm^2；）。然而，这些特殊性不仅仅是松散紧密连接的结果。“渗漏”一词并不能公正地描述在血液-脑脊液屏障处活跃的多个通道、载体和受体介导的转运系统。相反，很可能是多种高度调节和能量要求高的机制（需要高线粒体活性）以及较高的囊泡运输率，解释了脉络膜上皮的液体分泌和特定边界功能。虽然脉络膜上皮细胞显示出有效的紧密连接，可阻止水溶性化合物通过细胞旁路径到达脑脊液，但它们也允许调节各种营养物质、激素、细胞因子和其他血浆成分的跨细胞转运和分泌，其机制通常与血脑屏障的机制不同。例如，人们早就认识到，少量的多种循环血浆蛋白可以有效地进入脑脊液，脑脊液：血清比值随着蛋白质分子量的增加而下降，并且选定的上皮细胞专门用于血浆蛋白的血-脑脊液转移。
血脑界面的可塑性
中枢神经系统组织和血流之间的边界处进行选择性交换的重要性，可以通过多个通道允许血液和大脑之间不同性质交换的概念很好地说明，并且在这些边界处差异表达的转运蛋白有助于选择性地将底物流入和流出中枢神经系统（图1）。
此外，血脑界面的动力学和可塑性是终生的现象，早在大脑发育时就能观察到。例如，众所周知，许多氨基酸和代谢活性化合物以比成年大脑高得多的速率转运到发育中的大脑。这一观察结果与发育中大脑的代谢需求增加是一致的，并且是由于调节的运输，尽管一些作者错误地认为，更大的摄取可能是由于血脑界面渗漏和/或不成熟。后一种观点似乎在一定程度上基于一种普遍的错误观念，即血脑屏障特性“不成熟”。关于大脑发育过程中对氨基酸需求增加的问题，最近的研究表明，与成人相比，新生动物的脑内皮和脉络丛的血脑界面上表达许多特异性转运蛋白的表达水平更高。与成人相比，许多溶质载体（SLC）超家族转运蛋白的成员在发育中的大脑中表达水平更高，因此可以解释早期观察到的特定氨基酸进入发育中的大脑的水平更高。在代谢需求方面，需要更高表达某些转运蛋白的情况应与新生血管表达紧密连接分子的背景相对应，这会损害细胞旁扩散，即“屏障”特性随着血管生成的开始而出现。解释这种现象的一种方法是，血脑界面根据神经组织充分发育和功能所需的某些底物的需要来适应运输。
今天，人们认识到许多激素和细胞因子通过血脑界面的内皮细胞转运，这些内皮细胞由紧密连接的细胞组成。在全身炎症期间，促炎细胞因子可以通过血脑界面传递信号。此外，根据神经前体的需求，营养因子在血-脑脊液交界处可能发生特定发育阶段的分泌或转运，循环蛋白的血浆转运可能随着年龄的增长而发生变化。除了氨基酸、激素和细胞因子，血脑界面的内皮细胞还通过调节单羧酸转运蛋白1（MCT1）的表达来调节能量底物（如乳酸和其他单羧酸盐）进出大脑的转运。例如，在生酮饮食时，增加MCT1的表达有助于大脑提取血浆酮体。当食用不含葡萄糖的饮食时，如哺乳期间，酮体可以作为大脑的能量来源。而在饮食中断食时，MCT在内皮细胞上的表达会随着葡萄糖使用的减少而降低（图1）。调节转运蛋白的表达也在脑缺血研究中得到证实。缺氧诱导因子-1（HIF-1）的表达诱导了葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）在脑内皮细胞中的上调，从而促进葡萄糖进入大脑。因此，过去几十年的研究极大地拓展了我们对血液和神经组织之间底物转运调节的理解。这种底物转运的调控类似于各国在与其他国家存在边界的情况下维持经济活动所做的进出口规定。不同国家的进出口贸易和税收会根据具体需求随时间变化。
在脑内皮细胞中，存在促进某些底物进入的选择性转运蛋白和限制对神经组织有毒分子进入的"看门人"。这些"守门人"中的许多是ATP结合盒（ABC）转运蛋白的一部分，例如p-糖蛋白（P-gp; ABCB1）。P-gp有助于限制毒素从血液进入中枢神经系统，并清除脑内的β-淀粉样蛋白。值得注意的是，这种转运蛋白的表达水平会随着年龄增长和创伤性脑损伤而降低。P-gp表达的降低会导致某些底物越过界限进入大脑的转运增加，同时也会减少β-淀粉样蛋白从脑外流出，对中枢神经系统微环境产生不利影响。这进一步说明了血脑屏障的关键特性如何随时间变化。相比之下，脑内皮细胞中P-gp的表达水平在外周炎症性疼痛模型中已经得到验证，这可能通过减少吗啡镇痛药物向中枢神经系统的输送而降低其疗效。有趣的是，内皮细胞中P-gp的表达水平似乎受到Caveolin-1的调控，Caveolin-1是一种关键的支架/运输蛋白，由浆血胆固醇和富含鞘脂的筏状亚结构域组成，参与小窝的内吞作用，从而控制血脑屏障的细胞间通透性。转铁蛋白、胰岛素、白蛋白、铜蓝蛋白、RAGE、LDL、LRP1、HDL、白细胞介素-1和囊泡相关膜蛋白-2等受体可能存在于凹槽膜上，加强了内皮血脑屏障的内吞作用仅在特定受体的控制下发生的观点，类似于国家之间边境的情况。虽然对于血液-脑脊液界面的细胞吞噬作用的研究还有限，但已经发现细胞吞噬通路通常受到受体介导，并在这些部位高度调控。这些例子以及清除脑脊液中有害代谢产物的外排过程需要不同载体和受体，与存在于脑内皮细胞中的载体和受体不同（图1），说明了沿血脑屏障的不同"检查点"的功能互补性。通过这些例子，很明显，血脑屏障是一个极其复杂的分子机制。就像国家边界随着时间的推移而演变一样，血脑屏障也会根据生理和病理条件在一生中发生变化。
血脑边界的防御
长期以来，中枢神经系统一直被认为是体内的免疫豁免部位。然而，这个想法经常被转化为大脑被剥夺免疫能力，因为许多原始免疫细胞，如T细胞和树突状细胞，只是偶尔被发现。此外，在许多科学家和临床医生的脑海中，血脑屏障的想法意味着没有免疫细胞可以进入中枢神经系统。在这一部分中，将发展出即使在没有血脑屏障“分解”的情况下免疫细胞也会进入中枢神经系统的想法。在这里，我们将提出，尝试用边界来阐明军事启发的免疫细胞隐喻，而不是用血脑界面的屏障隐喻，这在启发式上更有意义。
活化的T淋巴细胞，无论其抗原特异性如何，早已被发现可以穿过血脑界面进入大脑。有人认为他们参与中枢神经系统的巡逻和监测，尽管他们通常不会离开相互连接的血管周围/脑脊液间隙。有趣的是，星形胶质细胞被提出与它们的末端足沿着所有血管周围间隙和脑膜形成边界，将免疫细胞与神经元组织分开，并限制白细胞的中枢神经系统实质进入，从而限制炎症反应。为了使这些T细胞发挥作用，需要向它们提供抗原。虽然树突状细胞作为专业抗原呈递细胞在中枢神经系统中稀缺，但一些常驻脑细胞具有呈递抗原的能力。其中，血管周围和脑膜髓系细胞以及脉络膜巨噬细胞是位于不同血脑界面的全功能巨噬细胞的一部分，而脑实质小胶质细胞需要数小时的激活时间才能表现出巨噬细胞特征，例如吞噬作用。有趣的是，在最近的出版物中，血管周围巨噬细胞也被称为“边界相关巨噬细胞”。鉴于血管周围、脑膜和脉络丛巨噬细胞有许多共同的细胞标志物，将所有这些细胞称为“边界相关巨噬细胞”是有道理的，引入边界的概念是为了说明细胞沿着内皮层或上皮层的巡逻，这些细胞可以被视为大脑的大门。
脑血管周围的巨噬细胞被认为通过吞噬血管周围空间中存在的颗粒来形成“防线”，并在免疫监视中发挥作用。巨噬细胞沿血管持续的回缩和延长可能促进吞噬作用和免疫监视，就像“边境口岸”的“巡逻警卫”一样。除了脑血管周围的巨噬细胞外，阐明脑膜巨噬细胞的功能及其与硬脑膜内淋巴管的关系也很有趣。最后，脉络膜组织内特定免疫细胞的含量和分布值得一提。树突状细胞和巨噬细胞位于脉络丛基质内的血液侧，而巨噬细胞（Kolmer 细胞）附着在脑脊液侧的上皮上。这些单元类型中的每一种都可以解释为边界不同两侧的巡逻警卫，双方之间发生通信。事实上，这种组织可能与神经免疫监测和病理情况下发生在该界面的获得性和先天免疫细胞的受控交通有关。
在危机情况下，脑脑膜巨噬细胞和血管周围的巨噬细胞已被证明在细菌性脑膜炎模型中具有保护作用，这可能与它们在促进循环白细胞募集中的作用有关。轻度创伤性脑损伤后，脑膜和脑血管周围的巨噬细胞的耗竭也会降低脑膜中细胞外纤维蛋白原的清除率，表明这些细胞在伤口愈合中发挥作用。然而，脑膜和脑血管周围巨噬细胞在粒细胞募集以及软脑膜和皮质血管通透性增加中的作用确实会导致缺血/再灌注急性期的神经功能障碍。
这些发现表明，脑膜、脉络膜和脑血管周围的巨噬细胞对急性感染和脑损伤的反应很重要。这些脑巨噬细胞所扮演的角色，除了它们在可以被认为是血脑界面的防御缓冲区的战略定位之外，完全证明了边界相关巨噬细胞的名称，并进一步鼓励我们将这些界面视为生物边界。然而，重要的是要记住，就像内皮细胞特性的一些变化可能有益于神经血管单位的功能，而其他改变可能有助于中枢神经系统疾病的病理生理学一样，脑边界巨噬细胞的一些变化也可能对脑功能有益。
为什么“边界”比“屏障”更适合展现血脑界面的复杂性
实验科学家通常认为言语并不重要，他们认为所有的事情都是通过观察和测量来完成的。然而，在科学中存在着隐喻，包括在免疫学和神经科学中，这些隐喻不仅用于不同科学领域和学科之间交流思想，还用于向非专业观众传达思想。然而，关于使用隐喻来传达科学思想的争论仍然存在。在这些争论中，有一种常见的观点是建议停止使用隐喻，因为“过时的隐喻可能会限制科学探究并导致公众误解”。尽管如此，最近有一些作者提出了描述性的血脑界面概念，而不是隐喻性的血脑屏障，这是一个积极的步骤。
然而，我们需要考虑“隐喻的解释功能”，因为“隐喻有助于学生理解科学概念”。更广泛地说，隐喻可以帮助激发和调动资源，并影响研究项目的方向。例如，如上所述，军事启发的隐喻被广泛用于描述免疫细胞。许多隐喻被用来试图描述我们对大脑结构和功能的理解。有趣的是，人们经常使用大脑作为必须打开的堡垒或城堡的比喻。虽然这种比喻主要是指大脑是一个黑匣子，其中包含需要被看到的秘密，但将其与大脑作为城堡的形象联系起来仍然很有趣，并且已经用于将血脑界面呈现为“围绕中枢神经系统城堡的双重墙壁城堡护城河”，其中内皮细胞是第一道墙壁，星形胶质细胞足突是第二道墙壁。然而，双重墙壁城堡护城河的概念似乎仍然接近屏障的概念，因为在代表内皮细胞的第一道墙壁后面增加了血管周围空间作为细胞循环的场所。它忽略了Stern & Gautier对“血脑屏障”一词最初定义的选择性方面。相比之下，边界的隐喻似乎对血脑界面的这种选择性方面更加公正，因此值得探索。
正如前面所述，最近一些出版物将脑膜和脉络丛巨噬细胞称为边界相关巨噬细胞。此外，“边界”一词在描述脉络丛上皮和蛛网膜外上皮（蛛网膜边界细胞）时也被频繁使用。除了血液-脑脊液界面之外，将“边界”的隐喻应用于血脑界面的概念已经得到了以下事实的支持：一些作者已经使用“边界”一词来指代血脑屏障。例如，在考虑将具有治疗意义的分子传递到脑组织的策略时，一个科学作家描述了研究人员如何“希望找出这种边界控制如何选择允许通过的颗粒，以帮助药物设计者更有效地靶向大脑”。几篇关于免疫细胞渗透与血脑界面相关的综述文章将其称为“内皮[细胞]边界”或“边界结构”。
我们都知道，国家之间的特定边界会随着时间的推移而不断演变。历史和最近的例子都证明了这一点，边界的“过滤能力”会随着冲突和贸易协定的变化而变化。脑内皮细胞可以根据生理和病理生理状态的变化，调节其转运蛋白的表达水平或转胞吞特性，表现出适应性。这些适应性反映了血脑界面的灵活性和动态复杂性。
我们认为需要强调的是，屏障这个词容易让人对脑内皮细胞的病理生理学产生误解。例如，“屏障破坏”、“屏障破裂”、“屏障破坏”和“屏障打开”等经常使用的术语，明显对血-脑和血-脑脊液界面通透性动态变化的复杂、多方面过程造成了损害。实际上，血脑界面通透性的变化可能与紧密连接的物理丢失无关，并且可以通过调节紧密连接通透性的生理反应和转胞吞作用来介导，例如通过小窝的形成增加。因此，我们认为“边界”一词更能体现血脑界面（病理）生理学中观察到的灵活性，同时避免了破坏或破裂的负面含义。认识到内皮细胞特性的变化对神经血管单位及其功能有益也非常重要。
最后，我们提到的政治哲学参考认为，“边界”一词涵盖了基于墙壁的围墙的历史例子。然而，我们的目标是“揭示......占主导地位的边境制度“和”解释......他们根据他们应该控制的东西：运动“。因此，我们希望采用“边界”而不是“屏障”作为描述血液-大脑和血液-脑脊液界面的隐喻，这可能会激发新的药物方法，以调节中枢神经系统内皮层和上皮层的特性，或者利用内源性系统，而不是寻找“打破屏障”的方法，以促进药物输送到中枢神经系统。采用“边界”隐喻将承认最近描述血脑界面的动态和可塑性的所有工作。此外，“边界”隐喻也可以很容易地扩展到不同中枢神经系统隔室之间的大量其他接触部位，例如室内的室管膜、脑表面的软脑膜-神经胶质细胞限制，以及形成脑脊液和蛛网膜下腔血管周围液之间界面的软脑膜细胞。例如，虽然脑间质液和脑脊液之间的“屏障”的概念在许多人看来并不准确，但毫无疑问，脑和脑脊液之间的肾上腺皮质细胞限制和室管膜边界以复杂的方式调节转运和交换，而这些方式才刚刚开始被更好地理解。总之，所有不同的中枢神经系统边界都可以被理解为与身体其他部位进行交流和交流的独特而多样的场所。
经过综合回顾经典和最新文献，我们得出结论：血脑界面不应被视为简单的物理屏障，而应被看作最初提出的选择性屏障。尽管“血脑界面”一词是一个很好的描述，但它并没有传达障碍的概念。然而，在将一个想法传播到专业社区之外时，试图诉诸精心选择的隐喻是很重要的，也是可取的。最近的研究表明，血脑界面不仅仅是“可渗透膜”，而且更像是托马斯·奈尔在政治哲学中阐述的最近“边界理论”意义上的“边界”。一些研究血脑界面相关问题的作者已经开始使用“边界”一词，例如在边界相关的巨噬细胞中。因此，我们认为现在是时候采用多个血脑边界位点的概念来反映最近描述位于中枢神经系统和血液之间的膜的灵活性和跨膜运动的所有工作。为了配合这一从“屏障”到“边界”的提议，将组织会议座谈会和调查。
来源：段山山翻译 Huashan NICU
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