感染性休克患者容量负荷试验后反应性评估时间的选择
感染性休克患者容量负荷试验后反应性评估时间的选择
液体复苏是治疗感染性休克的基本策略，但仅有半数血流动力学不稳定的患者有容量反应性[1]。有研究表明，液体过负荷是导致重症患者死亡的独立危险因素[2]。因此，临床上建议采用容量负荷试验（扩容试验）来判断容量反应性。扩容试验作为通过快速补液来评估血流动力学反应的试验，其优势是直接改变回心血量，通过增加心脏前负荷进而对心排血量（CO）产生影响[3]。虽然其被认为是评估容量反应性的"金标准"，但最新研究却表明，扩容试验的实施方式如扩容指征、液体类型和剂量及评估时机等存在显著差异[4,5]，其中，容量反应性评估时机的选择受到重视。既往研究选择的容量反应性评估时间大多集中在扩容后即刻至扩容后30 min[5]。然而扩容后患者血流动力学随时间的延长出现变化，进而影响容量反应性判断时机的选择。此外，使用不同类型扩容液体导致的血管内分布差异也可能影响容量反应性的判定。但关于这方面的研究目前鲜见相关报道。本研究通过观察使用晶体液或胶体液进行扩容试验后感染性休克患者短期的血流动力学效应，旨在探讨判断容量反应性的恰当时机。
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1 资料与方法
1.1 研究对象的纳入与排除标准：
采用前瞻性研究方法，选择2016年7月至2018年12月北京协和医院内科重症加强治疗病房（ICU）收治的感染性休克患者为研究对象。
1.1.1 纳入标准：
符合感染性休克诊断标准[6]，已植入肺动脉漂浮导管（PAC）进行血流动力学监测，并需要进行扩容试验的患者。扩容试验指征：低血压、少尿、心率（HR）增快以及组织灌注不足表现，如意识改变、皮肤花斑、指端发凉、阴离子隙增高的代谢性酸中毒和高乳酸血症。若患者多次行扩容试验，则纳入其首次试验数据。
1.1.2 排除标准：
年龄<18岁；低血容量休克；梗阻性休克；心功能障碍，如急性肺水肿、心源性休克及急性冠脉综合征等；活动性出血；需要大量输液以维持血压（输液速度>200 mL/h）；预计生存期<24 h；妊娠；已参加其他临床医学研究者。
1.1.3 伦理学：
本研究符合医学伦理学标准，通过医院伦理委员会批准（审批号：ZS1085），并获得患者家属的知情同意。研究已在美国临床试验数据库注册（注册号：NCT01941472）。
1.2 研究方法
1.2.1 血流动力学监测：
经桡动脉或股动脉监测有创动脉血压。经颈内静脉置入PAC，连接连续心排血量监护仪（Edwards Lifesciences，美国Irvine公司），采用半连续热稀释技术，在监护仪上读取CO测量值。PAC位置根据压力波形和（或）床旁胸片确认。
1.2.2 扩容试验：
患者接受500 mL的4%琥珀酰明胶（胶体组）或者500 mL的生理盐水（晶体组）进行扩容试验。扩容液体类型的选择由主管医师决定。扩容液体用压力袋加压至300 mmHg，经中心静脉于5～10 min内完成输注。扩容过程及随后120 min观察期间，调整患者输液入量<100 mL/h，同时暂停所有临床操作，包括微量泵输注药物及呼吸机参数调整。
1.3 数据收集：
记录两组患者扩容前及扩容后0（即刻）、10、30、45、60、90、120 min的血流动力学参数，包括心排血指数（CI）、HR、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）及肺动脉楔压（PAWP）等。
1.4 统计学分析：
以扩容后CI增加值（ΔCI）≥10%定义为容量反应阳性，ΔCI<10%为容量反应阴性。定量资料采用Shapiro-Wilk检验评估正态分布性，符合正态分布以均数±标准差（
2 结 果
2.1 患者一般资料：
研究期间共有56例感染性休克患者使用PAC行血流动力学监测，最终40例纳入本研究，其中胶体组20例，晶体组20例。40例患者年龄19～87岁，平均（61±17）岁；男性28例，占70.0%；急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）为（26.6±6.1）分；肺部感染是引起感染性休克最常见的原因（占72.5%）；17例（42.5%）患者在ICU住院期间死亡。不同类型扩容液两组患者扩容前人口学特征及基线资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05；表1）。
2.2 扩容试验结果：
扩容后26例患者ΔCI≥10%，判定为存在容量反应性，其中胶体组12例，晶体组14例；扩容后容量反应阴性患者共14例，其中胶体组8例，晶体组6例。
2.3 不同类型扩容液两组患者扩容后血流动力学变化（表2）：
两组患者CI在扩容后即显著增加，其中胶体组CI在扩容后30 min达峰值，至120 min仍显著高于扩容前（均P<0.05），CI升高≥10%持续至扩容后60 min；晶体组CI在扩容后10 min达峰值，60 min时恢复到基线水平，CI升高≥10%持续至扩容后10 min（图1）。两组患者扩容后各时间点ΔCI比较差异均无统计学意义（均P>0.05；图2）。CVP和PAWP在两组中均于扩容后即刻达峰值，其中胶体组CVP和PAWP维持至120 min仍显著高于扩容前（均P<0.05）；晶体组CVP和PAWP均于30 min时降至基线水平。胶体组MAP于扩容后即刻达峰值，45 min时降至基线水平；晶体组MAP以及两组HR于扩容前后均无明显变化。
2.4 扩容后有无容量反应性患者血流动力学变化（表3；图3）：
对于无容量反应性的患者，无论使用晶体液或是胶体液，CI均未随时间出现显著变化。而晶体组和胶体组扩容后有容量反应性的患者CI的变化趋势及达峰时间点与患者整体变化趋势相同；但胶体组有容量反应性的患者CI升高≥10%可持续至120 min，而晶体组有容量反应性的患者CI升高≥10%持续至30 min。此外，在扩容后30、45、60和90 min，胶体组有容量反应性的患者ΔCI显著高于晶体组有容量反应性的患者（mL·s-1·m-2：18.3±3.3比8.3±1.7，18.3±3.3比5.0±1.7，13.3±1.7比3.3±1.7，11.7±3.3比3.3±1.7，均P<0.01；图2）。扩容前后其他血流动力学参数的变化基本同两组整体变化趋势。
3 讨 论
容量反应性有助于明确感染性休克患者能否从输液中获益，并被认为是休克液体复苏的终点之一。然而，既往评价容量反应性的扩容试验研究仅涉及血流动力学的即刻效应，且大多数限于单一液体类型，而评价血流动力学效应的研究也未能区分有无容量反应性的患者。因此，本研究观察了感染性休克患者使用不同类型液体扩容后120 min内的血流动力学变化，结果显示：①使用晶体或胶体液扩容（500 mL，5～10 min）后容量反应阳性患者比例差异无统计学意义；②胶体组和晶体组CI分别在扩容后30 min和10 min达峰值，胶体组CI水平至120 min时仍较扩容前有显著差异，而晶体组CI于60 min时降至基线水平；③胶体组和晶体组扩容后CI升高≥10%分别持续至扩容后60 min和10 min。
本研究结果支持晶体液扩容后血流动力学效应较短的证据。既往针对非感染性休克患者的研究同样显示了晶体液有限的血管内容积效应。有研究显示，健康志愿者在采血后接受乳酸林格液输注（1 000 mL，5～7 min），血管内容积峰值增加出现在完成液体输注即刻〔（630±127）mL〕，随后血管内容积扩张效应于15 min迅速下降，仅（403±88） mL [4]。然而在炎症条件下，如脓毒症、手术或创伤，内皮糖萼损伤降低了血管屏障功能，导致血浆蛋白外渗[7,8]。在这些情况下，晶体液扩容后的血流动力学效应可能更小。Aya等[9]在一项前瞻性观察研究中对26例外科术后患者进行了50次扩容试验（250 mL复方乳酸盐溶液输注5 min），发现CO及MAP分别在1 min和2 min时达峰值，血流动力学效应在10 min后消失。Nunes等[10] 发现，以500 mL晶体液对休克患者进行30 min的输注，CI在扩容后即刻开始升高，在30 min时降至基线水平。
胶体的血流动力学效应持续时间比晶体更长。 一项前瞻性随机对照研究评价了不同类型液体对术后低血容量患者血流动力学的影响，研究中200例患者随机接受乳酸林格液、4%琥珀酰明胶、6%羟乙基淀粉及5%白蛋白（每组50例，10 mL/kg输注30 min），结果显示，胶体组CI等血流动力学参数在补液120 min后仍较基线有显著差异[11]。所以，对于不同类型液体扩容后容量反应性的评估时间需要区别对待。当使用血流动力学效应短暂的晶体液扩容时，延长容量反应性评估时间可能会错过原本存在的容量反应性，从而延误液体复苏。van Haren等[12]研究显示，感染性休克患者使用低渗液和高渗晶体液（每组12例）扩容后30 min的容量反应阳性者分别只有3例及4例。此外，本研究显示，晶体组和胶体组CI分别于扩容后10 min、30 min达峰值，因此，当扩容后即刻评估容量反应性时也有可能遗漏本来有反应性的患者。综上，对于晶体液，扩容后10 min可能是比较理想的判断容量反应性的时机，而对于胶体液可能需要延长观察时间到30 min。
目前有研究显示，生理盐水仍然是使用最多的晶体液（占45.9%）[13]；而在使用胶体液的扩容试验研究中，77.3%使用了6%羟乙基淀粉[5]。然而基于一些研究对羟乙基淀粉溶液安全性的担忧[14,15]，本研究最终选择了生理盐水和4%琥珀酰明胶两种扩容液，且均采用500 mL，这也是目前扩容试验的"主流液体量"选择[4,5]。虽然小样本研究表明，要增加同等的血管内容积，晶体液用量大约是胶体液的2～3倍[16]，并且使用胶体液扩容后心脏充盈程度与CO增加有更好的相关性[17]。然而本研究的目的并不是为了达到相同的扩容效果；事实上，本研究结果并未发现晶体液与胶体液在容量反应阳性者比例上存在显著差异（70.0%比60.0%）。值得注意的是，本研究中扩容时间平均为6 min，短于其他临床研究[10,11,12]。理论上，当扩容速度足够快，在扩容后短时间内无论是晶体液还是胶体液，绝大部分都会滞留在血管腔内，此时液体类型差别不大。Toscani等[5]的Meta分析结果显示，扩容试验中扩容时间≥30 min较扩容时间<15 min可显著减少容量反应阳性患者的比例。
本研究选择的观察时间为扩容结束后120 min，这主要是基于既往研究结果以及本研究纳入了经过初始复苏后的患者。这些患者大部分在短期内不需要持续的大量输液，以利于观察扩容后的血流动力学效应；同时，这一阶段的患者是体液正平衡成为受关注问题的主要人群[18]，尤其是存在肺损伤的患者。更长的观察时间可能是不合适的，因为患者可能需要额外的干预以维持血流动力学稳定，进而混淆研究结果。同样，对于处于最初复苏阶段的患者，血流动力学效应是否会持续更长时间尚不清楚，有研究报道低血压脓毒症患者在15 min内接受5 mL/kg生理盐水可使CO持续增加，并持续至120 min[19]。但脓毒性休克的试验研究却显示出不同的结果[20]。因此，仍需对此类人群进一步研究。
本研究的创新点在于根据容量反应性状态描述了感染性休克患者经不同类型液体扩容后血流动力学的短期效应，为容量反应性评估时间的选择上提供了试验依据。但本研究也存在局限性：第一，样本量较小，更大的样本量可能会加强本研究结论的稳健性。第二，本研究结果能否适用于其他扩容剂量仍不清楚。但Aya等[21]发现，实施扩容试验至少需要4 mL/kg晶体液才能引起CO的有效变化。第三，本研究只观察了扩容后7个时间点，但结果提示可能需要在扩容后早期（30 min内）选择更多的评估时间点，尤其是对于血流动力学效应短暂的晶体液。
综上所述，感染性休克患者使用晶体液和胶体液进行扩容，血流动力学随时间的变化趋势存在显著差异。因此，扩容后容量反应性的评估时间也应区别对待。对于胶体液扩容试验的判断时机可以适当延长至30 min，而晶体液的恰当判断时间在扩容后10 min左右。
引用: 黄惠斌, 刘光云, 许彪, 等. 感染性休克患者容量负荷试验后反应性评估时间的选择 [J] . 中华危重病急救医学, 2019, 31(4) : 407-412.
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