传染病潜伏期的计算方法及其流行病学意义
本文介绍了潜伏期计算的基本条件、方法以及流行病学意义，并通过数据实例，分别采用对数正态、伽马、威布尔和埃尔朗分布方法，展示了完全观察和不完全观察数据计算潜伏期的过程。
潜伏期是传染病的重要传播动力学参数之一，是确定检疫（包括医学观察、留验和集体检疫）时间的重要依据，在制定传染病防控策略与措施、评价防控措施效果及预测流行趋势中均具有重要意义［1］。因此，及时评估与计算传染病，尤其是新发传染病的潜伏期是防控工作需要首要回答的基础科学问题。
一、潜伏期的概念
潜伏期是指病原体侵入机体到出现该传染病首个迹象或症状的时间间隔［2］。在本次新冠疫情期间发表的一些文献中用到的“症状前感染”（pre-symptomatic infection）［3, 4, 5］中的“症状前”，其界定的时间段等同于潜伏期。潜伏期是传染病的重要特征之一，不同传染病的潜伏期长短不同，同一个传染病的潜伏期在不同的个体表现也有差异，其长短受到很多因素的影响，例如感染的病原体数量和毒力，机体的抵抗力水平高低等［6］。
二、计算潜伏期需要具备的基本条件
潜伏期的计算和估计，需要满足以下几个基本条件：病例的确认、暴露时间与发病时间的确定、潜伏期数据类型的确定。
（一）病例的确认
在新发传染病的早期，病原体通常未知或者还没有鉴定出来，尚无公认的、准确可靠的特异性诊断方法，此时可以采用临床症状、体征及其他非特异的方法对病例进行诊断，例如对新型冠状病毒肺炎可疑患者应用计算机体层摄影（computed tomography，CT）进行肺部检查。当研发出特异的病原学诊断方法时，病例需要经过特异的病原学诊断进行确诊，例如核酸检测。
（二）暴露时间与发病时间的确定
暴露时间即病原体侵入患者机体的时间，是计算潜伏期的起点。发病时间即症状出现的最早时间。潜伏期的计算需要记录确诊病例接触传染源的时间以及出现早期临床表现的时间。实际工作中，大多数的情况下暴露时间和发病时间很难精确观测，它们可能落入一个有限区间内，因此可将暴露和发病可能出现的最早和最晚时间记录为每个病例潜伏期的区间截断估计值［7］。
（三）潜伏期数据类型的确定
根据暴露时间和发病时间是否明确，疾病潜伏期的数据可分为完全观察数据或不完全观察数据两类。完全观察（complete observation）是指暴露时间和发病时间都明确的观察（即研究对象）。不完全观察（incomplete observation）是指只能调查到暴露时间或发病时间的可能区间而不能确定具体日期，或暴露时间和发病时间二者都不能被准确观测。潜伏期的数据类型的确定，可以为计算方法的选择提供依据。
三、潜伏期的计算方法
根据暴露时间和发病时间观测的数据类型，可以选择不同的方法计算潜伏期。对于完全观察数据，可以根据中位数法或算术平均数法快速估算潜伏期。对于不完全观察数据有两种处理方法：（1）将暴露时间上限（即最晚可疑暴露时间）和下限（即最早可疑暴露时间）的中点作为具体暴露时间，同时将发病时间上限（即最晚可疑发病时间）和下限（即最早可疑发病时间）的中点作为具体发病时间。例如：下限是1日中午12∶00，上限是2日中午的12∶00，则中点为2日00∶00。此时，不完全观察数据转换成完全观察数据的形式，潜伏期计算方法与完全观察数据相同，但这种处理方法可能会高估平均潜伏期［8］。（2）直接应用分布模型对不完全观察数据进行拟合，并据此估计潜伏期参数。既往传染病潜伏期研究使用较多的分布模型有对数正态分布（log-normal distribution）［9, 10, 11］、伽马分布（gamma distribution）［7, 11, 12］、威布尔分布（Weibull distribution）［7, 11, 12］和埃尔朗分布（Erlang distribution）［11］。
（一）完全观察数据
对于完全观察数据，根据样本数据概率分布是否符合正态分布，传统上大多使用中位数法或算术平均数法［13］。简要计算步骤如下：（1）根据暴露时间和发病时间（暴露时间和发病时间要尽量准确，最好能够具体到某一时点），逐一计算每个病例的潜伏期（即发病时间-暴露时间）。（2）检验潜伏期频数分布是否符合正态分布。（3）若潜伏期的频数分布符合正态分布，可以计算潜伏期的算术平均数和标准差；若潜伏期频数分布不符合正态分布，则应用中位数和上下四分位数间距（interquartile range，IQR）描述平均潜伏期及其变异情况。
案例1 某病10例患者暴露时间和发病时间如表1所示，请计算该病的潜伏期。计算步骤为：（1）计算每个病例的潜伏期：潜伏期=发病时间-暴露时间；（2）对潜伏期的分布进行正态性检验，由于样本量较小（n=10），采用Shapiro-Wilk检验正态性，检验结果为统计量W=0.792，P=0.012，提示该数据不符合正态分布；（3）应用中位数和IQR描述潜伏期数据的分布特征，平均潜伏期M（IQR）为4.50（2.75，7.25）d；（4）若潜伏期分布经正态性检验符合正态分布，则应用算术平均数和标准差描述潜伏期分布和变异情况。仍以表1数据为例进行计算，则平均潜伏期
（二）不完全观察数据
对于不完全观察数据来说，潜伏期的数据只能确定在一个有限的区间中，即区间截断估计值，这种数据类型也称为区间删失数据［14］。参考既往研究中区间删失数据分布估计的方法［15, 16］，其原理简要叙述如下：
假设E和S分别为某病例的暴露时间和发病时间，那么潜伏期T=S-E。当E和S落在有限区间时，潜伏期观测数据可以被表示为区间删失数据的形式，如T=（SL-ER，SR-EL）,其中下标L和R分别表示暴露和发病时间的左右边界（即下限和上限）。T、E、S、EL、ER、SL、SR的关系如图1所示。
案例2 新型冠状病毒肺炎20例患者的暴露时间和发病时间（如果具体到某个时点将更加精准）个案调查情况如表2所示，请计算新型冠状病毒肺炎的潜伏期。
分别采用对数正态分布、伽马分布、威布尔分布和埃尔朗分布四种模型对表2潜伏期区间删失数据进行拟合，以估计潜伏期的M（IQR）。利用Bootstrap方法进行1 000次重采样计算潜伏期的95%CI。所有分析使用R 4.0.0软件完成，程序代码下载请扫描文末二维码。
潜伏期四种模型拟合结果如表3所示，其中，埃尔朗分布估计的潜伏期最长，为4.91（95%CI: 3.05~6.74）d；对数正态分布估计的潜伏期最短，为4.58（95%CI: 3.32~6.43）d。
可以进一步考察不同数据分布类型对潜伏期的拟合效果，筛选最优分布类型。但是需要注意的是，既往在估计新型冠状病毒肺炎的潜伏期时，最优分布类型的选择上出现不一致。不一致的原因可能是分布类型本身近似，不同研究的有效样本量和样本代表性上存在差异，以及比较的指标不同。杜志成等［16］比较了不同模型计算潜伏期的对数似然函数值，得到伽马分布最优。Linton等［17］根据加权赤池信息准则(Weighted Akaike information criterion)，得出对数正态分布拟合的效果最好。而Backer等［18］根据留一法信息准则(leave-one-out information criterion)得到威布尔分布拟合效果最好。因而在数据分布模型的选择上需要慎重考虑，也需要在疫情发展过程中不断通过大样本数据的进一步拟合和比较，选择最优的潜伏期计算方法。
四、潜伏期的流行病学意义
（一）用于判断患者受感染的时间
将传染病患者最早发病的时间往前倒推一个最长及最短潜伏期所对应的时间，即为该患者的暴露时间区间。全面深入地调查患者在该时间范围内的活动范围、接触到的人、动物和环境，以此追踪传染源、其他密切接触者、确定传播途径及判断疫源地的大小。
（二）决定接触者的检疫期限长短
对传染病的接触者需要及时采取检疫措施，避免其作为潜在传染源引起进一步的传播。检疫期限一般为该传染病的最长潜伏期，但有下列情况时可延长或提前中止检疫。如接触者已接受过自动或被动免疫，应适当延长检疫期；如确能证明接触者未受到传染，或具有充分免疫力或用人工方法已获得免疫者，可提前中止检疫。在集体检疫期间，如受检疫者中有该传染病新病例发生，对该新发病例的密切接触者，应从该病例隔离之日起，再延长一个最长潜伏期进行检疫［6］。
（三）确定接触者免疫接种时间
如麻疹在潜伏期最初5 d内施行被动免疫才有效［19］。
（四）用于评价预防控制措施的效果
实施某项预防控制措施后，如经过一个潜伏期发病数下降，则认为该措施可能有效［19］。
（五）作为判断疫区是否解除的依据
在传染源传染状态已消除，传播途径被切断后，全面巡诊疫区（疫源地）后，经过一个最长潜伏期后未再发生新的继发病例和病原携带者，即可宣布解除疫区［6］。
（六）影响传染病的流行特征
一般认为潜伏期短的传染病来势凶猛，病例成簇出现，并常形成暴发，潜伏期长的传染病流行持续时间较久［19］。潜伏期还会影响到反映传染病传播速度和规模的两个测量指标，即序列间隔（serial interval）及倍增时间（doubling time），潜伏期短的传染病其序列间隔及倍增时间也短。
引用: 吴钰莹, 赵杨, 吴晓亮, 等. 传染病潜伏期的计算方法及其流行病学意义 [J] . 中华预防医学杂志,2020,54 (09): 1026-1030.
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