阻断乙型肝炎病毒母婴传播的抗病毒治疗
随着近年来国家对基层卫生人员的培训，以全科医生为骨干的基层医务人员的业务水平有明显提高。全科医生在社区承担了包括肝病在内的常见病、多发病诊疗与管理，并取得了显著的效果，深受社区居民欢迎［1］。2021年2月本刊刊出了《慢性乙型肝炎基层诊疗指南（2020年）》［2］，从定义、流行病学、传播途径、诊断、抗病毒治疗、转诊、预防、疾病管理等方面对慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）进行了重点的介绍。现基于该指南，重点介绍如何阻断乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）母婴传播进行抗病毒治疗，以降低新生儿HBV的感染率和人群CHB的患病率，减少终末期肝病的发生，助力全科医生对慢性肝病诊疗与管理。
特殊人群（慢性肝病、结核病和风湿免疫病患者）新型冠状病毒疫苗接种专家建议
《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》更新要点及解读（PPT课件）
非一线核苷（酸）类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识
丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常的慢性乙型肝炎诊疗专家共识
乙型肝炎病毒现症感染肝功能异常患者初诊时的诊断思维及处理策略
阻断乙型肝炎病毒母婴传播临床管理流程（2021年）| 指南与规范
我被同行医生问倒了：乙型肝炎病毒三抗体阳性，是否具有免疫力？
一、CHB母婴传播概述
HBV持续感染引起CHB，其患病率高，全球约有2.96亿例慢性HBV感染者，每年约有88.7万人死于HBV感染和相关疾病［2］。目前，我国有慢性HBV感染者约8 600万例，其中CHB患者为2 000万~3 000万例［3］，如果不及时进行有效干预，CHB可发展为肝硬化、肝癌及肝功能衰竭等终末期肝病，严重危害国民健康。母婴传播是HBV感染的重要传播途径，是导致HBV慢性感染的重要原因，占新发感染病例的40%~50%［4］。我国乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率从1992年的9.75%下降到目前的6.1%［5, 6］。但由于我国HBV感染者基数大，新感染病例仍比较多。研究表明，在没有干预的情况下HBV母婴传播率为50%，在乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性孕妇中可高达72%~91%［7, 8］。 HBV感染母婴传播是指感染了HBV的孕妇，其母体内的HBV通过胎盘、血液、体液和乳汁进入子代，且在子代体内复制繁殖，造成慢性HBV感染。婴儿7~12月龄静脉血检测HBsAg和/或HBV DNA均阳性，即可诊断发生母婴传播。新生儿期感染HBV后，90%以上表现为慢性感染，患肝硬化、肝癌的风险明显升高［9］。 HBV的母婴传播主要有3个途径：宫内感染、产时感染和产后感染。宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育过程中受到母体内乙肝病毒的感染；产时感染是指母亲在分娩时，新生儿吞咽了母体含有HBV的血液、羊水和阴道分泌物，或在分娩过程中子宫收缩促使少量母体血液渗漏到胎儿血液中引起的婴儿感染；产后感染属于患有CHB的母亲与孩子之间的水平传播，主要通过哺乳和生活中亲密接触传染的。母婴传播以产时感染为主，占80%~85%，产后感染为10%~15%，宫内感染占5%~10%［10］。胎儿在子宫内感染，出生后几乎100%发展为慢性HBV感染者［9］。HBV母婴传播主要危险因素是母亲血液中HBV DNA高和HBsAg阳性。HBsAg、HBeAg阳性和高HBV DNA滴度父亲的精液中可有HBV，但精子细胞中无病毒，精液中的HBV不能感染卵母细胞，受精卵不会感染HBV而引起子代感染， 所以父婴传播的概率很低［11］。
二、阻断乙型肝炎病毒母婴传播的全程管理
1.育龄期女性和孕妇筛查与病情评估：我国是HBV感染的高中流行区，育龄期女性中HBsAg阳性率为6.3%，HBsAg、HBV DNA阳性母亲分娩的新生儿若不采取任何免疫预防措施，70%~90%的新生儿会感染HBV［11］。因此，自2010年开始，我国对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿采用乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin， HBIG）和乙肝疫苗（hepatitis B vaccine， HepB）联合免疫策略，使HBV母婴传播率显著性降低，但仍有5%~10%新生儿会感染。如果HBV DNA>2×106 IU/ml的孕妇，母婴传播率可高达20%以上；如果孕妇是高HBV载量，母婴传播可达到14.8%~54.8%［12］。
HBV感染后可无任何临床症状，肝脏生化功能正常，容易被忽视， 使很多育龄期女性和孕妇不知道自已是HBV感染者，怀孕后也不主动去筛查，未采取任何母婴传播阻断措施，使新生儿感染了HBV，所以对育龄期女性和孕妇开展筛查，早期发现HBV感染，及时实行母婴阻断尤为重要。全科医生是居民首诊医生，利用家庭医生签约的模式优势，在社区对育龄期女性和孕妇开展CHB健康教育和HBV感染筛查，对筛查出来的HBV感染者实行管理是实施HBV母婴传播阻断的重要举措。 筛查主要针对血液中HBV感染标志物，若HBsAg阴性提示无HBV感染， 分别纳入育龄期女性和孕妇保健管理。同时要了解其丈夫和家庭其他成员有无HBV感染史，如有感染者，做好家庭内HBV传播预防，防止孕妇被传染。若HBsAg阳性，表明存在HBV感染，需要进一步检查HBV DNA、肝脏功能生化、肝脏B超，并对检查结果和收集的病史进行病情评估。根据评估结果，分别纳入育龄期女性和孕妇CHB管理而采取相应防治措施。在病情评估中要结合近年来对HBV感染的低病毒载量和启动抗病毒治疗的谷丙转氨酶（ALT）阈值降为男性30 U/L， 女性19 U/L的关注［13］。对母婴传播阻断治疗是否引用上述观念有待于更多循证医学支持。 2.阻断HBV母婴传播的抗病毒治疗： （1）治疗目的：在启动治疗时，不仅要根据血清中HBV DNA滴度和ALT水平决定抗病毒治疗方案，还要考虑ALT升高与肝细胞损害的关系。多项研究结果显示，部分CHB患者血清中HBV DNA滴度高，ALT<正常值上限，但肝活检提示肝脏仍有炎症性坏死和纤维化［6］。因此，是否启动抗病毒治疗要根据临床症状、体征、血清中HBV DNA、ALT水平、肝活检结果和抗病毒治疗目的等综合因素来决定。 抗病毒治疗的目的：①最大限度地长期抑制育龄期女性HBV复制，减轻肝脏炎症、坏死和纤维化，延缓、减少肝硬化、肝癌和肝功能衰竭和各种并发症发生；②为育龄期女性备孕准备，防止因肝脏损害不能妊娠或妊娠后肝损伤加重，影响母子健康；③抗病毒治疗促使CHB孕妇肝损害恢复，完成足月妊娠，防止胎儿发育不良、早产、死胎；④阻断母婴传播，降低新生儿感染HBV［7］。 （2）治疗适应证：①慢性HBV感染的育龄期女性准备近期怀孕，在充分沟通并知情同意后实行抗病毒治疗；②育龄期女性首次诊断CHB的抗病毒治疗适应证同普通CHB患者抗病毒治疗［6］；③慢性HBV携带者的孕妇，肝脏各项指标显示无慢性肝损害时可进行观察，如果在观察中，发现ALT≥5倍正常值上限， 立即给予抗病毒治疗；如果ALT<2倍正常值上限，可继续观察至妊娠24周，24周ALT 2~<5倍正常值上限，也应该抗病毒治疗［12］；④慢性HBV感染经病情评估肝功能正常未抗病毒治疗的孕妇，在妊娠中晚期HBV DNA定量>2×105/ml， 经知情同意后，于妊娠第24~28周开始抗病毒治疗；⑤患CHB或肝硬化的孕妇，在与患者及家属充分沟通和知情同意后，应立即开始抗病毒治疗；⑥孕期超过28周首次就诊的孕妇，若HBV DNA≥5×106 IU/ml，建议尽早给予抗病毒干预；⑦在没有条件常规开展HBV DNA定量检测的地区，母亲HBeAg阳性可抗病毒治疗，以预防母婴传播［6］。 （3）治疗药物：抗病毒药物主要有替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦、恩替卡韦、替比夫定、拉米夫定、阿德福韦酯和注射用的干扰素。根据抗HBV效果分为一线药物和二线药物，替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦和恩替卡韦为一线药物。根据药物安全性分B类药物和C类药物，B类药物有替诺福韦、丙酚替诺福韦和替比夫定，C类药物有拉米夫定、恩替卡韦和阿德福韦酯。育龄期女性和孕妇抗HBV治疗首选一线强效、安全性好、不良反应小的B类药物替诺福韦［6］。 ①富马酸替诺福韦（TDF）：B类药物，基于替诺福韦的安全性、有效性和耐药性，将该药作为一线用药防治HBV母婴传播的药物。TDF能强效抑制病毒复制，耐药性极低，不良反应发生率少；但可引起肾功能损害和低磷性骨病，服用时要监测肾功能和血磷。 ②替比夫定：B类药物，是妊娠期抗HBV药物之一。替比夫定用于孕妇抗病毒治疗的有效性和安全性毋庸置疑，尽管在耐药性方面仍存在争议，但若短期用于孕期进行抗病毒治疗不失为一种选择。服用时注意监测肌酸激酶。 ③拉米夫定：C类药物，但也用于HBV感染母婴阻断的治疗。通过抗病毒作用降低病毒载量，达到阻断HBV母婴传播，且安全性较好。 ④富马酸丙酚替诺福韦（TAF）：用于孕妇抗病毒治疗仍存在争议，虽然有小样本临床研究显示TAF用于妊娠期母婴传播阻断的效果与TDF相似。但TAF对新生儿出生缺陷的影响及对母乳喂养的安全性有等于进一步评估［6］。除非一些特殊孕妇，如肝硬化合并肾功能不全，既往对拉米夫定和替比夫定耐药的孕妇，在充分沟通和知情同意下才考虑使用TAF［14］。 育龄期女性和孕妇抗病毒治疗要定期监测，观察抗病毒治疗疗效、不良反应、耐药情况和治疗的依从性，特别要注意孕妇对抗病毒治疗的不良反应。育龄期女性抗病毒治疗监测同CHB患者抗病毒治疗监测。孕妇服用抗病毒药物治疗后每4周监测HBV DNA、肝脏生化功能，根据血清中HBV DNA和ALT的水平来评估抗病毒的效果。建议分娩前再次检测HBV DNA和ALT，综合评估母婴传播风险，为防止产时、产后母婴传播做好相应准备。 （4）产后停药与随访：妊娠期以阻断母婴传播为目的抗病毒治疗的孕妇，产后即刻或服用4~8周可以停药，若停药后病情反弹，伴有肝脏生化功能异常者可参照CHB患者管理。CHB患者在妊娠期接受抗病毒治疗，产后继续治疗，抗病毒治疗监测与停药标准参照CHB患者。产后停药未再服用抗病毒药物者，产后6~8周需复查肝脏生化功能和HBV DNA。如果正常，产后每3个月复查1次HBV DNA和肝功能，至产后6个月。如出现HBV活动，需要重启抗病毒治疗。 （5）新生儿免疫接种与效果评价：无论母亲HBsAg是否阳性，新生儿均应该全程接种三针重组酵母HepB 10 μg/0.5 ml注射。HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿应在12 h内注射100 IU HBIG；同时要注射1针HepB， 10 μg/0.5 ml，并在婴儿1月龄和6月龄时分别注射第2针和第3针HepB（各10 μg/0.5 ml）。完成全程联合免疫的婴幼儿，应在接种第3针HepB后1个月查血清中HBV标志物，评价母婴阻断是否成功。婴儿完成乙肝疫苗全程接种1个月后查血清HBV 感染标志物，如果HBsAg阴性，同时抗-HBs阳性表明免疫成功；如果HBsAg和抗-HBs均为阴性，查HBV DNA也是阴性可认为是免疫接种无应答。仍按0-1-6程序重复接种重组酵母HepB 10 μg/0.5 ml。完成重复接种1个月后，再次检测HBsAg和抗-HBs，判断免疫接种是否成功。完成全程联合免疫后，在婴幼儿7月龄后检测血清中HBsAg阴性，抗-HBs阳性，HBV DNA阴性，表示母婴阻断成功［9］。 （6）母乳喂养：母乳喂养并不增加婴儿的HBV感染率，感染HBV的母亲分娩后可以哺乳，没有必要检测母乳中的HBsAg和HBV DNA［15］。在母亲没有服用抗病毒药物，且所产新生儿接受规范的联合免疫之后，可以进行母乳喂养。如母乳喂养期间出现HBV活动，则给予抗病毒治疗，如果选择口服TDF可以继续母乳喂养。 为阻断母婴传播而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后停药且婴儿接受联合免疫后，可以进行母乳喂养。以治疗CHB为目的而口服抗病毒孕妇，分娩后应继续抗病毒治疗，如果服用TDF，婴儿可以接受母乳喂养。孕妇分娩后停药要注意观察有无病毒反弹和肝功能损害，出现肝功能损伤和HBV DNA阳性要重新抗病毒治疗，用TDF抗病毒治疗时可以母乳喂养。多项研究表明，TDF在乳汁中药物含量很低，毒性有限，母乳喂养对婴儿生长发育无明显影响［16, 17］。 3.治疗原则及注意事项：①阻断病毒母婴传播主要措施包括新生儿免疫和对育龄期女性及妊娠期孕妇抗病毒治疗，联合应用能显著提高母婴阻断的成功率，两者缺一不可。②对CHB育龄女性和孕妇抗病毒治疗首要的目的是阻断母婴传播，同时也要降低肝细胞炎症、坏死和肝纤维化。当肝脏功能有明显损害，需要加用抗炎保肝药物治疗［18］。③育龄期女性和备孕女性均应筛查HBV血清学标志物，HBsAg阳性需要查HBV DNA和肝脏生化功能。根据HBV DNA的滴度和肝功能损伤情况采取不同防治措施。④HBV感染或肝硬化的女性患者在妊娠前应做肝功能、肝脏影像学检查。根据肝病严重程度评估妊娠的风险，并采取相应措施，病情稳定后再妊娠。⑤CHB女性患者在用恩替卡韦或丙酚替诺福韦抗病毒治疗，意外怀孕后应换用TDF可以继续妊娠。⑥育龄期女性选用聚乙二醇化干扰素抗病毒治疗，在治疗期间应避孕，治疗6个月后再妊娠，如治疗期间意外怀孕，建议终止妊娠。⑦既往多以ALT正常值上限的倍数作为抗病毒治疗指征之一，目前国内外研究均降低了ALT抗病毒治疗阈值［13］，在母婴阻断治疗中也可参考此值。⑧替诺福韦、替比夫定和拉米夫定总体安全性较好，但仍有少见、罕见的严重不良反应发生，如肾功能不全、低磷性骨病和横纹肌溶解。一旦确诊及时换用其他药物，同时积极给予相应治疗。 总之，对育龄期女性和孕妇抗病毒治疗是阻断HBV母婴传播的重要举措，结合联合免疫策略，可将5岁儿童的HBV感染率降至0.1%［19］，达到消除CHB对我国公共卫生威胁，保护国民健康。社区全科医生是基层首诊医生，加强对全科医生业务培训，让全科医生掌握阻断HBV母婴传播技术，利用全科医生开展家庭医生签约优势，深入社区开展CHB防治健康教育，加强对育龄期女性及孕妇筛查。根据筛查结果，分类按HBsAg阴性、HBsAg阳性和HBV DNA阳性、CHB患者进行长期规范化管理是切断HBV母婴传播的有效措施。
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抗病毒治疗时代阻断乙型肝炎病毒母婴传播
四川华西肝病研究所附属门诊部
摘要
为规范阻断乙型肝炎病毒母婴传播的临床管理，降低母婴传播发生率，中国肝炎防治基金会组织专家根据最新研究进展和近期发表指南编写了《抗病毒治疗时代阻断乙型肝炎病毒母婴传播》。
【关键词】乙型肝炎；母婴传播；临床管理
母婴传播是乙型肝炎病毒（HBV）的重要传播途径之一，阻断HBV母婴传播是消除乙肝的重要措施，加强慢性HBV感染孕妇及其所分娩婴儿的规范化管理是切断HBV母婴传播的有效手段。为此，中国肝炎防治基金会组织专家根据最新研究进展和近期发表指南编写了《抗病毒治疗时代阻断乙型肝炎病毒母婴传播》。
一、感染HBV孕妇的筛查
为响应我国预防艾滋病、梅毒和乙肝母婴传播项目要求，所有妊娠早期孕妇均应筛查艾滋病、梅毒和乙肝。其中筛查HBV血清学标志物应包括HBsAg和抗-HBs。
若孕妇HBsAg阴性，通常表面无HBV感染，给予常规妊娠期保健服务，若孕妇HBsAg阳性，表明存在HBV感染，并应对其做好相关治疗。
二、HBV感染的病情评估及治疗
若HBV DNA阳性，出现ALT显著异常，≥5x正常值上限(upper limit of normal, ULN)，排除导致ALT升高的其他相关因素(如药物和脂肪肝等)，或诊断为肝硬化者，经感染病或肝病专科医师评估及患者知情同意后，建议给予替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)抗病毒治疗。
若HBV DNA阳性，ALT为(1~<5)xULN,且总胆红素(TBil)< 2x ULN时，可继续观察，如果观察期间ALT≥5xULN,或TBil≥2x ULN,则按上述“二、1.”部分处理;如果ALT<1xULN,则按“二、3.”部分处理;
如果随访至妊娠24周ALT仍为(1~<5)xULN，经过患者知情同意后，给予TDF进行抗病毒治疗。
若HBV DNA阳性，ALT正常，无肝硬化表现，可以继续观察肝功能情况。在随访期间，如果出现ALT持续升高(ALT > 1xULN)，则根据ALT水平按“一、1.”或“二、2.”部分处理。
三、阻断HBV母婴传播的抗病毒治疗
若孕妇HBV DNA≥2x 105 IU/ml,经知情同意后，可于妊娠28周给予TDF进行抗病毒治疗。如果孕妇存在骨质疏松、肾损伤或导致肾损伤的高危因素，或消化道症状严重，可以选择TAD或替比夫定(telbivudine)。分娩前应复查HBV DNA，了解抗病毒治疗效果及HBV母婴传播的风险。
若孕妇HBV DNA<2x 105 IU/ml,那么发生HBV母婴传播的风险相对较低，一般对其新生儿给予乙肝疫苗+HBIG免疫即可预防。
对于首次就诊，超过妊娠28周的孕妇，若HBV DNA≥2x 105 IU/ml，仍建议尽早给予抗病毒治疗。
四、分娩及新生儿的护理
分娩方式：分娩方式与HBV母婴传播风险没有确切关系，故不建议根据HBV DNA水平或HBeAg状态选择分娩方式。
新生儿护理：新生儿出生后应立即移至复苏台，离开母血污染的环境。
五、停药的时机
以阻断HBV母婴传播为目的而服用抗病毒药物的孕妇，分娩后检测HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和HBeAg水平显著下降，表示抗病毒治疗效果良好。
以治疗乙肝为目的而服用抗病毒药物的孕妇，产后是不能停药的，应该长期抗病毒治疗。
六、婴儿的免疫
新生儿出生后12h应尽快完成乙肝疫苗和HBIG的联合免疫；HBsAg阴性母亲的新生儿应于产后12h内尽快完成首剂乙肝疫苗接种。
常规疫苗接种：在其1月龄和6月龄时分别接种相同剂量的第二和第三针乙肝疫苗。
正常产新生儿的免疫接种:对于HBsAg阳性母亲的新生儿，于出生12 h内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5ml+ HBIG 100IU, 并于1月龄和6月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml 。
低体质量儿(< 2000g)或早产儿(<妊娠37周)的免疫接种:对于HBsAg阳性母亲的低体质量儿或早产儿，于出生12h内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5 ml+HBIG 100IU， 并于1.2和7月龄各注射1针重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5ml
对于HBsAg不详母亲的低体质量儿或早产儿，于出生(12 b内尽快完成联合免疫，即接种重组酵母乙肝疫苗10 μg/0.5ml+HBIG 100 IU，同时尽快检测母亲HBsAg，明确母亲是否为HBsAg阳性后，按规范及时为婴儿接种乙肝疫苗。
七、母乳喂养
母乳喂养并未增加HBV母婴传播的发生率，如果母乳喂养期间出现乙肝活动，可参照慢性乙肝患者的治疗原则给予抗病毒治疗，如果接受TDF治疗，可以母乳喂养。
以阻断HBV母婴传播为目的的而服用抗病毒药物孕妇，分娩后停药，婴儿接受联合免疫之后，可以母乳喂养。
八、母亲产后的随访
产后继续服用抗病毒药物者，按慢性乙型肝炎患者的随访方案进行随访。
产后停药者及未服用抗病毒药物者，产后6~8周复查肝功能生物化学指标和HBV DNA。
九、婴儿免疫接种后的血清学检测
对于HBsAg阳性母亲的婴儿，在完成乙肝全程免疫1~2个月后，需抽取静脉血检测HBV血清学标志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建议采用定量检测的方法。
十、婴儿乙型肝炎免疫接种的效果评价
婴儿完成乙肝全程免疫接种1个月后随访，如果HBsAg阴性，但抗-HBs阳性，表明免疫接种成功。
免疫接种无应答：婴儿完成乙肝全程免疫接种后血清学检测结果显示，HBsAg阴性和抗-HBs<10mIU/ml。
免疫接种失败，发生HBV母婴传播：发生HBV母婴传播的婴儿，还需检测HBV DNA肝功能，并按慢性HBV感染者进行随访，如果出现肝炎活动，应及时进行抗病毒治疗。
十一、待解决的问题
在没有HBIG的情况下，妊娠期抗病毒干预结合婴儿乙肝疫苗接种的阻断效果如何。
妊娠期服用抗病毒药物的安全性：妊娠期服用抗病毒药物对胎儿的生长发育无不良影响，为增加婴儿出生缺陷的发生率，且对婴儿出生后的骨代谢和生长发育无明显影响。
妊娠12周之前服药的安全性数据很少，尤其缺乏在妊娠不同阶段抗病毒治疗的安全性比较研究。
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本文引至《中华肝脏病杂志》
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