终末期肾脏病合并心房纤颤的抗凝问题
终末期肾脏病合并心房纤颤的抗凝问题
本文通过查阅国内外最新的研究及相关报道，对ESRD患者合并AF的抗凝问题作一综述。
NEJM：心房颤动（Atrial Fibrillation）
1 HD患者AF的发生率
流行病学证据表明，HD患者中的AF发病率可能被低估了。一项多个国家透析结果和实践模式研究(DOPPS)中，随机抽取了17 513例HD患者，其中2 188例诊断为AF，AF的总患病率为12.5%，但各国患病率较为悬殊，如日本为5.6%、比利时为24.7%等。在DOPPS登记册中观察到不同国家的AF患病率差异很大，这可能与种族差异和诊断方法有关。在观察性研究中发现，AF发病率最高的是意大利北部省份的前瞻性队列研究(27.0%)和来自奥地利维也纳的基于人口的横断面队列研究(26.5%)。在1989年至2006年的美国肾脏登记系统中，包括2 483 199例患者，显示AF的患病率增加了三倍多，从3.5%增至10.7%。
2 HD合并AF与卒中风险的关系
心血管疾病的风险随着肾功能下降而增加，在需要HD的ESRD患者中其达到峰值。据报道，合并AF的HD患者的卒中发生率为4.8%~5.6%。在美国ESRD患者登记中，与合并AF的ESRD患者在AF诊断后的前30 d相比，发生缺血性卒中的风险增加2倍。一项研究表明，合并AF的ESRD患者的病死率和卒中率(26.9%、5.2%)明显高于未合并AF的ESRD患者(13.4%、1.9%)。HD患者合并AF与卒中风险之间的相关性还存在争议。一项针对奥地利HD患者的回顾性研究表明，AF患者和非AF患者的卒中发生率无显著差异。另一项研究表明，与未合并AF的HD患者相比，未接受抗凝治疗的合并AF的HD患者中，卒中的风险并未增加。有研究分析表明，与未合并AF的HD患者相比，阵发性AF并没有显著增加卒中的风险。阵发性AF是在透析过程中由于液体和电解质转移而发生的一种偶发现象，可能与卒中风险的增加无关。
3 华法林在合并AF的HD患者中的使用
口服抗凝药物华法林是预防AF卒中的主要药物，在卒中预防方面发挥重要的作用。华法林是双香豆素的衍生物，口服后经胃肠道吸收，生物利用度高，口服90 min后，血药浓度达到峰值，半衰期为36~42 h，起效和失效慢，增加了出血风险，主要经肝脏代谢，抗凝的机制是通过与维生素K环氧化物还原酶结合，抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ发挥作用。临床实践证明，与阿司匹林相比，适当剂量的华法林可显著降低缺血性卒中或全身性栓塞的发生率。在临床上仍有许多尿毒症患者未接受口服抗凝治疗，主要是与华法林出血风险高有关，需定期监测凝血功能及调整药物剂量。目前合并AF的HD患者接受华法林治疗的安全性和疗效评估来源于大量观察性研究，此结论尚无定论。Turakhia等率先发表了对合并AF的HD患者使用华法林的调查结果，发现与不使用华法林相比，华法林使用者的出血风险显著增加(HR＝1.93，95%CI：1.29~2.90)。Chan等、Olesen等和Carrero等得出了相反的结论，华法林治疗降低了缺血性卒中的风险，同时与未使用华法林的患者相比，并未发现华法林使用者的出血风险增加。在多变量回归分析中，关于华法林发生卒中和肺栓塞的复合终点事件没有结论，部分原因是终点事件发生率低。因此，尚不确定华法林或其他维生素K拮抗剂在合并AF的HD患者中预防卒中的总体疗效和安全性。ESRD患者使用华法林还存在另外两个突出问题。首先是在ESRD患者中，由于细胞色素P450同工酶减少，维持稳定的国际标准化比值(INR)较困难。随着肾功能的下降，达到并维持治疗INR水平所需的华法林剂量减少。HD患者通常具有多种并发症和潜在的药物相互作用。因此，对接受HD治疗的ESRD患者合理服用华法林较为困难。另外华法林在ESRD患者使用可加重血管钙化。ESRD患者可出现钙超载，继而导致血管平滑肌细胞丢失，其结果是血管钙化，特别是动脉中膜和已存在的内膜动脉粥样硬化斑块的血管钙化，两种钙化均与ESRD患者病死率增加相关。大多数HD患者天生就缺乏维生素K，但进一步降低维生素K可能会加速这一过程。通过维生素K拮抗剂治疗后血管钙化的进展是否超过抗血栓形成的益处有待观察。因而，必须权衡血管钙化进展的风险与抗栓治疗的益处。
4 DOAC在合并AF的ESRD患者中的使用
DOAC不像华法林等传统抗凝药物作用于多个凝血因子，而是仅抑制某个凝血因子。DOAC分为Xa因子和Ⅱa直接酶抑制剂。这两类药物具有仅针对单个凝血因子、口服起效快、半衰期相对较短(正常人为5~14 h)、半衰期随着肾功能的下降而增加、具有良好的剂效关系、与食物及药物相互作用少、口服使用无需频繁监测凝血指标等优势。经证实，DOAC在非ESRD的AF患者治疗中的预防卒中方面取得了广泛成功。在某些适应证方面不逊于维生素K拮抗剂，包括AF的卒中预防、脉血栓栓塞的治疗以及整形外科手术后静脉血栓栓塞的预防。
4.1 DOAC的药代动力学特征
DOAC在肾脏的清除存在很大差异。达比加群在肾脏中的清除率高达80%，而Xa因子抑制剂在肾脏中的清除率是25%~50%。在HD患者中，DOAC药代动力学特征的另一个重要方面是蛋白质结合特性，利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班可表现出高蛋白结合性，而达比加群由于其低蛋白结合特性而可透析清除。在HD患者中DOAC的药代动力学特性也可能不同。当达比加群在透析开始时以110 mg给药时，达到的最大血浆浓度显著低于非HD患者，但48 h间隔内达比加群消除曲线下面积更大。在HD开始时服用达比加群，可以避免很高的血浆浓度和相关的出血风险，而下一次HD开始的前48 h内可保持低但稳定的浓度，故出血风险低。而在没有残余肾功能的HD患者中，使用10 mg的利伐沙班导致的血药浓度与健康志愿者中20 mg相似，且ESRD患者在HD前后，利伐沙班的清除率无显著差异，提示利伐沙班并不能通过HD显著消除。因而，ESRD患者不适合使用利伐沙班。有研究显示接受HD治疗的患者，每天两次给予阿哌沙班2.5 mg，服用8 d后，阿哌沙班浓度的曲线下面积随时间推移仍增加了2.0~5.4倍。尽管阿哌沙班的肾脏清除率约为25%，但在ESRD患者中仍存在积累风险。另一项研究表明，给予阿哌沙班治疗的ESRD患者，其曲线下面积增加36%，其血浆峰浓度无影响，且HD对阿哌沙班的清除影响并不明显。基于这些发现，美国食品药物管理局批准阿哌沙班5 mg每天两次用于ESRD合并AF患者的卒中预防。但是，基于此为有限的药代动力学而不是有效性和安全性数据，ESRD患者使用阿哌沙班还为时过早。
4.2 DOAC在合并AF的HD患者中的应用
Siontis等研究了接受HD的合并AF的ESRD患者，其中2 351例正在服用阿哌沙班和23 172例正在服用华法林，两组之间的卒中风险没有显著差异。Chan等通过ESRD患者登记表发现美国HD患者中，与华法林使用者相比，达比加群(相对危险度为1.48，95%CI：1.21~1.81，P<0.001)和利伐沙班使用者住院或出血死亡的风险增加，但由于终点事件发生率低，卒中或血栓栓塞结局无差异。
5 结论
接受HD治疗的ESRD患者缺血性卒中和全身血栓栓塞的风险增加，在其他心血管危险因素中，AF的高患病率可能是血栓栓塞风险增加的重要原因。尽管尚无证据证明口服抗凝药对治疗AF合并ESRD患者的有效性和安全性，但华法林和其他维生素K拮抗剂的研究表明HD患者出血的风险较高，因此应谨慎使用。DOAC的特定药代动力学特性可影响其成为ESRD患者的替代选择。
引用: 张瑶, 刘抗寒. 终末期肾脏病合并心房纤颤的抗凝问题 [J] . 国际泌尿系统杂志, 2022, 42(3) : 538-541.
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