睡眠医学的新进展
睡眠医学的新进展
睡眠是人类基本生命活动之一，人的一生中大约有1/3的时间在睡眠中度过。充足的睡眠可以帮助机体恢复精力和体力，是身心健康不可缺少的组成部分。但是，随着现代生活节奏的加快及生活方式的改变，睡眠障碍的发生日益增多，成为一个突出的医疗及公共卫生问题。进入21世纪之后，睡眠医学的重要性逐渐得到重视，我国睡眠医学中心的数量显著增加，每年睡眠医学研究领域基金项目的数量和发表论文的数量逐年上升。在2019年，中国医师协会正式将睡眠医学纳入专科医师规范化培训目录名单，我国现已初步形成涵盖全国多地区的睡眠医学研究网络，推动睡眠医学成为临床医学领域一个独立的学科。
值班落坑2：脑梗胖老太，症状好转，但每次查房都说很累、失眠？
一、我国睡眠问题的现状
睡眠是一种高度保守的生命现象，在长期进化的过程中，人类的睡眠需求并未发生显著改变。但随着时代的变迁，人们工作、生活压力加大、电子设备的使用等多方面原因，睡眠时间逐渐减少。我国约有1/3的人饱受各类睡眠问题的困扰，严重影响个体的学习、工作、家庭和社会功能。睡眠障碍还为社会带来巨大的经济负担，例如有研究显示2016—2017年因睡眠问题在澳大利亚造成的直接和间接经济损失共达452.1亿美元，约占GDP的6.15%。
儿童青少年、孕妇、老年人等特殊人群的睡眠问题尤其需要得到关注。当前儿童青少年睡眠不足的现象非常普遍，《2019中国青少年儿童睡眠指数白皮书》显示高达62.9%的儿童青少年睡眠时间不足8 h。睡眠不足会严重影响生长激素的分泌和大脑的健康发育，从而对儿童青少年的生长发育、学业成绩、身心健康甚至安全问题构成巨大的威胁。充足的睡眠对于孕妇本人健康和胎儿发育均有重要意义，但由于孕期的生理特点，孕妇更易出现睡眠片段化等睡眠问题。患有睡眠障碍的孕妇发生早产（妊娠期少于34周）的风险是没有睡眠障碍孕妇的2倍左右。孕期不宁腿综合征可增加产后孕妇和新生儿不良结局事件的发生。老年人也是睡眠障碍发生的易感人群，在我国60岁以上的老年人群中，睡眠障碍的发生率约为35.9%，直接影响着老年人的身心健康和生活质量。此外，医务工作者因工作压力大、倒班等更易出现睡眠问题，2019年《中国医务人员睡眠健康白皮书》显示，近一半医务工作者表示存在睡眠问题。睡眠不足、睡眠质量差会显著增加医务工作者的职业倦怠水平、医疗差错概率和精神心理问题的发生风险。
新冠肺炎疫情是进入21世纪以来最严重的一次突发公共卫生事件，受疫情本身以及隔离、居家办公等影响，新冠疫情下大众的睡眠问题非常普遍。我们研究团队进行了一项涵盖5万余人的调查，显示疫情期间约有30%的人饱受不同程度失眠问题的困扰。另一项调查显示疫情期间失眠问题新发率为13.6%。据中国睡眠研究会发布的《新冠肺炎疫情期间国人睡眠白皮书》显示，新冠肺炎期间人们总体的睡眠时间延长，但睡眠节律延后，入睡时间延长30 min，睡眠质量较差人数增加10%。作为抗疫一线的医务工作者面临着前所未有的紧张、高负荷工作强度，约有36.1%存在失眠问题，为保障抗“疫”前线的医务工作者的身心健康和工作状态，应充分保障每天不少于7 h的睡眠时间。及时识别自身睡眠障碍并求助专业医生，才能以积极的状态共抗疫情，减少疫情带来的身心损害。
然而，公众对睡眠问题的认识依然欠缺，目前睡眠健康已被纳入在《健康中国行动（2019—2030年）》中，明确提出长期的睡眠不足会加大患心脑血管疾病、抑郁症、糖尿病和肥胖的风险，损害认知功能、记忆力和免疫系统，《健康中国行动（2019—2030年）》中还对不同年龄人群的睡眠时间提出了倡议目标，目的是让国人能够得到充足的睡眠和规律的作息，减少因睡眠障碍造成的经济损失和医疗资源浪费等。
二、睡眠生理功能的研究进展
睡眠作为生物体最基本的生命过程，具有多种生理功能，可以帮助恢复日间体力和精力，促进儿童身体成长和脑功能发育，增强机体抵抗力，保护大脑、提高记忆力，调节情绪等。
1. 睡眠与认知功能：
睡眠可以维持大脑功能的正常运转，在睡眠过程中大脑还对白天学习的信息进行加工处理，对于记忆的巩固和遗忘有重要作用。相比清醒状态，睡眠过程中运载脑脊液的神经胶质细胞通道会扩张60%，大量脑脊液流入大脑，促进大脑清除白天产生的代谢性物质。非快眼动睡眠期间慢波震荡和δ波在记忆处理加工过程中存在相互竞争的现象，慢波振荡有利于记忆巩固，而δ波主要促进记忆的遗忘，并且慢波振荡和纺锤波之间的精准耦合对于记忆的巩固尤为重要。通过分析3 819名老年人的睡眠特征与认知表现，发现睡眠时间、睡眠质量、纺锤波和慢波发生或形态以及二者之间的耦合等23项睡眠指标和认知表现相关。在记忆范式中，睡眠状态下的线索暴露还可能会改变决策。睡眠中暴露食物相关线索，可以改变清醒后的食物偏爱，且这一过程中诱发的δ波和θ波震荡反应越大，对暴露食物偏爱的增加越明显。
2. 睡眠与免疫功能：
睡眠和免疫系统之间关系密切，与睡眠启动相关的基因同样参与机体免疫功能的调节。睡眠可以促进机体产生T淋巴细胞和B淋巴细胞，进而增强机体免疫力，降低感染风险，睡眠紊乱则会严重影响免疫系统的正常功能。宾夕法尼亚大学和哈佛大学合作研究发现，果蝇在经历细菌感染后，大脑会产生抗菌肽NEMURI蛋白，增加睡眠时长，增强对感染的抵抗力和存活率。睡眠不足会使个体的免疫力下降，从而导致抵御机体外界病毒的能力显著降低，与每晚睡眠超过7 h的人相比，每晚睡眠不足6 h者患感冒的风险增加4.2倍。睡眠和免疫是互相影响的，炎症反应会引起免疫系统激活，破坏正常的睡眠，而良好的睡眠能降低感染风险，改善感染预后和减轻疫苗接种反应。
3. 睡眠与内分泌系统：
睡眠不足或昼夜节律紊乱与糖尿病、肥胖等多种代谢性疾病密切相关。促肾上腺皮质激素、皮质醇、生长激素等多种激素的合成和分泌受到睡眠的调节。促肾上腺皮质激素和皮质醇是HPA轴这一调控神经内分泌的重要机制中主要的调节激素，其浓度和活性具有节律性，不仅与睡眠有关，还与应激、精神心理问题密切相关。睡眠也会影响能量代谢系统，多组学研究发现在经历整夜睡眠剥夺后，皮下脂肪组织倾向于加快葡萄糖利用、合成甘油三酯和增加脂肪存储。对于熬夜所带来的代谢损伤，周末补觉不仅不能阻止与睡眠不足相关的胰岛素敏感性降低，还会破坏昼夜节律。
三、常见睡眠-觉醒障碍的研究进展
常见的睡眠-觉醒障碍包括失眠、不宁腿和周期性腿动、发作性睡病及异态睡眠等；此外与呼吸相关的睡眠-觉醒障碍也很常见，包括阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、中枢性睡眠呼吸暂停及睡眠相关的通气不足。近年来，研究人员围绕着常见睡眠-觉醒障碍的风险因素、发病机制、临床干预、与其他精神障碍或躯体疾病的关系等方向开展了大量的研究。
（一）睡眠障碍发病机制与临床干预研究
1. 失眠：
失眠是指各种原因引起的入睡困难、睡眠深度或频度过短、早醒及睡眠时间不足或质量差等，是临床上最常见的睡眠-觉醒障碍。失眠会影响日间功能，造成躯体疲劳、免疫功能减退，严重危害身体健康。在失眠的发病机制和风险因素研究方面，有研究发现女性患失眠的风险显著高于男性，患有心脏病、卒中等躯体疾病或抑郁症等精神疾病的人群患失眠的风险也更大。早期生活应激水平、重大生活事件以及大脑结构和功能等因素均会影响个体患失眠的易感性，双生子研究表明失眠有一定的遗传风险，其中女性失眠患者的遗传度高于男性。早期生活经历也会影响失眠相关基因的表达及表观遗传学改变。在失眠的临床诊疗方面，对于由生活事件引起急性失眠的患者，推荐使用镇静催眠药物进行短期治疗，而对于慢性失眠患者，针对失眠的认知行为治疗（CBT-I）可以作为一线治疗方法，若单用治疗无效，可以联合苯二氮䓬类或非苯二氮䓬类等药物使用。在新冠肺炎疫情下，大众的失眠症状尤为严重，近1/3的人报告有失眠症状。针对失眠的网络认知行为治疗（dCBT-I）操作方便，利于在疫情期间推广。接受dCBT-I后，失眠患者的应激水平显著降低，新冠肺炎疫情相关的侵入症状减少、抑郁症状也得到缓解，整体健康状况得到改善。
2. 与呼吸相关的睡眠障碍：
在与呼吸相关的睡眠障碍中，以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）最为常见。OSAHS的临床表现主要为夜间睡眠打鼾伴呼吸暂停和白天嗜睡，OSAHS会引起白天注意力、警觉性及记忆力下降，造成血氧水平降低，增加冠心病、糖尿病和心脑血管疾病的发生。在OSAHS的发病机制和风险因素研究方面，颅面结构的改变、扁桃体增大、上呼吸道水肿、肺容量减少均会增加OSAHS，其中最重要的致病因素是肥胖。肥胖引起的上呼吸道内的脂肪沉积和肺容量减少，导致上气道尾部牵引力丧失进而发展为OSAHS。在OSAHS的临床诊疗方面，目前对于OSAHS的诊断主要依靠多导睡眠监测，研究发现便携式家庭睡眠监测同样具有良好的诊断效率，近几年家庭睡眠监测的应用越来越广泛。根据美国医师协会成人OSAHS管理指南，推荐持续气道正压通气（CPAP）治疗作为睡眠呼吸障碍的初始疗法，对于不耐受CPAP治疗的睡眠呼吸障碍患者，可接受的情况下也可佩戴口腔矫正器作为CPAP的替代治疗。目前，药物治疗或手术治疗优于CPAP治疗的证据不足，且其风险高、可能引发严重不良反应，因此不推荐作为睡眠呼吸障碍的初始疗法。OSAHS患者中发生失眠的比例高达38%，同时失眠患者中OSAHS的发生比例也达35%，因此在临床实践中不应只关注单一疾病，而要考虑不同睡眠-觉醒障碍之间的共病及联合治疗。
（二）睡眠障碍与其他疾病的关系
1.睡眠障碍与其他精神心理疾病：
失眠会显著增加精神疾病的发病风险，尤其是抑郁症、焦虑障碍、酒精使用障碍等。近期一项荟萃分析发现睡眠时间与自杀意念和自杀未遂为曲线剂量-反应关系，在每天8~9 h的睡眠时间时自杀意念和自杀未遂的风险最低；并且睡眠时间与自杀计划之间呈线性剂量-反应关系，睡眠时间每增加1 h，自杀计划的风险降低11%。同时，精神疾病也可导致睡眠问题，与健康人相比，PTSD患者的总睡眠时间、慢波睡眠和睡眠效率减少，入睡后清醒时间延长，并且PTSD症状越严重，睡眠效率和慢波睡眠百分比则越低。
近年的研究表明，睡眠障碍与痴呆的发生之间也有一定的关系。与无睡眠问题的个体相比，睡眠障碍者发生所有类型痴呆的风险均显著升高。对20名健康年轻被试者进行整夜睡眠剥夺后，PET结果显示其右侧海马和丘脑的Aβ蛋白增加。睡眠觉醒周期对于间质液和脑脊液中tau蛋白含量具有一定的调节作用。与正常睡眠期的小鼠相比，经历睡眠剥夺后的小鼠间质液中tau蛋白含量增加一倍以上，而在睡眠剥夺后人的脑脊液中tau蛋白增加50%以上。
2. 睡眠障碍与其他躯体疾病：
睡眠障碍增加心血管疾病的患病风险。有过度困倦型睡眠呼吸暂停综合征的患者心力衰竭的风险是普通人的3倍，患有慢性心脏疾病的风险也显著增加。睡眠通过调节造血功能，降低动脉粥样硬化风险，但是睡眠片段化使下丘脑中调节骨髓造血的神经肽减少，导致Ly-6c单核细胞增加，进而促进动脉粥样硬化病变。一项队列研究对3 974名志愿者的睡眠监测与影像学数据进行分析，发现与睡眠质量好的人相比，睡眠碎片化的人全身动脉粥样硬化斑块形成的风险增加34%；与睡眠时间为7~8 h的人相比，睡眠时间不足6 h的人全身动脉粥样硬化斑块形成的风险增加27%。一项包含近15万名受试者的临床大型队列研究发现，与无OSAHS的人相比，伴嗜睡的OSAHS患者同时患有糖尿病风险增加78%，而与无糖尿病的人相比，糖尿病患者患OSAHS的风险增加53%，OSAHS与糖尿病的双向关系为也为将来共病的治疗提供了新方向。
四、睡眠医学未来可能的发展方向
近年来，随着人们对睡眠问题的不断重视，睡眠医学取得了快速发展，但仍有许多的未知领域和亟待解决的问题。未来睡眠医学的发展可能主要集中在如下几个方面：
第一，开展睡眠基础研究，揭示睡眠脑功能的奥秘。
在中国，科技创新2030重大项目——脑科学与类脑研究项目已于2021年底正式启动，其中也包含了部分睡眠和节律的研究，标志着我国的睡眠医学及脑科学的发展迈出了重要的一步。为了研究睡眠的本质，需开展一个多学科共同参与的“人类睡眠计划”，通过改善人们的睡眠状况进而改善健康状况，提高生命质量。未来关于睡眠机制的研究可能在睡眠过程中脑认知原理解析、睡眠与节律调节的神经机制、睡眠障碍的发病机制与干预技术研究等方面取得突破性进展。
第二，推进多学科联合的临床诊断治疗。
睡眠医学是一个跨学科的重要领域，其发展需要精神科、耳鼻喉科、呼吸科、神经内科等多个不同学科之间紧密合作，共同推进跨学科诊疗指南的制定及实施。尤其在睡眠障碍高发的特殊人群中，包括慢性病患者，癌症患者，特殊群体如儿童青少年、孕产妇、老年人等，睡眠障碍的管理和治疗更是需要多学科的协作。国际上曾多次发布睡眠障碍以及跨学科的诊疗指南，比如2012年加拿大社会心理肿瘤协会实践指南，指导肿瘤患者睡眠障碍的预防、筛查、评估和治疗的规范化进行；2014年意大利痴呆研究协会的睡眠研究小组提出了轻度认知障碍和痴呆患者睡眠障碍的临床评估和管理指南；2016年美国医师协会临床实践指南明确了成人慢性失眠的管理；2017年欧洲呼吸学会颁布了1~23个月龄儿童阻塞性睡眠障碍性呼吸管理指南等。跨学科诊疗指南的颁布及实施使得不同学科针对不同人群的睡眠障碍的诊疗更加规范和高效，我国也亟待发布权威的跨学科诊疗指南。
第三，重视睡眠医学专业人才的培养。
2019年6月中国医师学会发布了《专科医师规范化培训专科目录（2019年版）》，其中将睡眠医学正式纳入培训目录，有助于培养我国专门的睡眠医学优秀人才。但是，总体来说睡眠医学学科和人才培养在我国尚处于起步阶段，睡眠科医师多由精神科或呼吸科的医师兼任，尚未建立专门的睡眠医学本科或研究生培养专业，也缺乏适用于睡眠医学人才培养的专业教材。
第四，推动标准化睡眠中心的建立。
目前国内睡眠医学中心的水平参差不齐，缺乏相应的标准。按照欧洲睡眠医学中心认证的标准流程，睡眠中心需要包括人员的配备，设备和场所，技术流程，档案管理制度等，其认证过程需要评审申请材料，现场考察并发布认证报告。未来中国也需建立统一的适用中国的认证标准，在睡眠医学中心数量增长的同时，人员、设施和管理的质量也需提高。
第五，发展智能化的睡眠医学，利用人工智能技术对睡眠监测提供辅助。
美国苹果公司曾申请专利“用于生理测量的多元件压电传感器”，能通过床垫上的压电传感器实现居家监测睡眠质量、心率、呼吸甚至打鼾等状况，增加了睡眠监测的便利性及舒适性，我国也有很多公司瞄准睡眠用具的智能化进行研发。
未来在多学科的共同努力下，睡眠医学必将在睡眠与节律的调控机制、睡眠障碍及相关疾病的发病机制、诊断以及治疗等多方面取得令人瞩目的成果，共同促进睡眠医学的全面发展。
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