细菌性肝脓肿诊治的难点
引用: 余有海, 陈徐亮, 施邵华, 等. 细菌性肝脓肿诊治的难点 [J] . 中华肝胆外科杂志, 2022, 28(6) : 477-480.
1986年首次报道了肺炎克雷伯菌肝脓肿伴肝外迁徙性感染，经系列研究后将此致病菌定义为高毒力肺炎克雷伯菌。目前医院临床微生物实验室不能区分高毒力肺炎克雷伯菌和普通肺炎克雷伯菌，因此给早期诊断和治疗带来了困难。胆肠吻合、胆道介入治疗和肝移植后胆道疾病已成为急性胆管炎反复发作的常见诱因，细菌性肝脓肿发病呈上升趋势，特别是多药耐药菌所致感染明显增加。本文就细菌性肝脓肿诊疗难点作一综述。
自上世纪80年代开始，细菌性肝脓肿的主要病因已从胆源性转换为隐源性(原因不明)，主要致病菌由以大肠杆菌为主的多细菌感染转换为以肺炎克雷伯菌为主的单细菌感染。糖尿病和癌症已成为肺炎克雷伯菌肝脓肿的主要促发因素。在过去30年间，国内肝脓肿发病率呈上升趋势，其可能原因为糖尿病和癌症患者明显增多。另外，胆肠吻合、胆道介入治疗和肝移植后胆道疾病患者的显著增加也是急性胆管炎的常见诱因。因此，多药耐药菌所致肝脓肿的发病率呈上升趋势。本文就细菌性肝脓肿目前的诊治难点作一综述。
一、肺炎克雷伯菌肝脓肿的肝外迁徙性感染
1986年有学者首次报道了肺炎克雷伯菌引起的肝脓肿伴随肝外迁徙性感染，如感染性眼内炎和中枢神经系统感染，对致病菌的荚膜抗原血清型、毒力因子和多位点序列分型等进行系列研究，并将此类致病菌株定义为高毒力肺炎克雷伯菌(hypervirulent Klebsiella pneumoniae，hvKP)；将常在机体免疫(屏障)功能受损时发生机会性感染的肺炎克雷伯菌，且易产生多药耐药酶如超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum beta lactamase，ESBL)或碳青霉烯酶的菌株定义为普通肺炎克雷伯菌(classic Klebsiella pneumoniae，cKP)。hvKp感染常伴有多部位感染灶或后续迁徙性感染，常表现为肝脓肿伴随肝外多器官脓肿。hvKp所致肝脓肿伴发肝外迁徙性感染的发生率为12%~28%，肝外迁徙性感染相关死亡率为3%~31%。hvKP肝脓肿伴发肝外迁徙性感染灶表现形式多样，如：眼内炎和眼眶蜂窝织炎、脑膜炎、脑脓肿、硬膜下脓肿和硬膜外脓肿、脾脓肿、肺炎、肌肉软组织、肾脓肿、心内膜炎、化脓性心包炎等。
hvKp多发生于无基础疾病的健康人群，多为社区获得性，最多见于亚洲人、太平洋岛民和西班牙裔；而cKP多发生在老年人或免疫(屏障)功能受损的患者，主要为医院获得性感染，多无种族和地理区域偏好。hvKp所致肝脓肿的发病率呈上升趋势。与其他细菌所致肝脓肿相比，hvKP肝脓肿的特点在于：几乎总是单细菌感染；可伴有肝外多部位感染；多无胆道疾病史，肝功能多正常。
目前hvKp感染的致病机制尚不清楚。在已确定的肺炎克雷伯菌的70多个荚膜抗原血清型中，hvKP荚膜抗原血清型以K1和K2为主，约占70%，而多数cKP的荚膜抗原血清K型呈阴性。目前尚没有对hvKP的统一定义，其中动物模型是鉴定hvKP的方法之一，其他方法还包括黏丝试验阳性、表达荚膜血清K1和K2型、及序列型ST23，但这些荚膜血清型和基因型也可在cKP表达。现认为不能仅凭高黏性特征和荚膜抗原血清型别鉴定高毒力菌株，而应明确菌株基因型特性和表型是否符合hvKP的毒力特征。研究认为，铁载体产生、或表达iuc、和/或表达rmpA或rmpA2是hvKp的最佳标志物。与cKp菌株相比，hvKP表达的rmpA和/或rmpA2能介导产生更多的荚膜多糖，表现为更强的毒力。hvKp菌株能够更强地抵抗巨噬细胞和中性粒细胞的吞噬作用，阻止补体介导的杀菌作用，以及在人体体液中增殖更快、在各种感染模型中呈现更强毒力。作为环境信号的高血糖亦能介导细菌产生更多的荚膜多糖，推测糖尿病患者的hvKp感染发生率高可能与患者血糖水平高有关。
如何早期确定肝脓肿是否为hvKP引发以及是否伴发肝外迁徙性感染灶(特别在眼和脑的脓肿)是临床诊断中的难点，原因是目前医院临床微生物实验室不区分cKp和hvKp。当出现其他部位的临床症状时，应考虑到hvKp相关感染，并及时进行影像学检查(CT或MRI)，以寻找某些隐蔽感染灶，如脑、眼、前列腺等，从而有利于选用针对性的抗生素；相关专科医师应及时介入，把握治疗时机；也应同时加强对基础疾病如糖尿病的治疗。hvKp所致感染性眼炎及中枢神经系统感染的治疗效果普遍不佳，开发相关疫苗，从发病源头预防是一种思路。
二、胆源性肝脓肿复发率高
胆源性肝脓肿是指肝脓肿促发因素为各种胆道疾病引发的急性胆囊炎和/或急性胆管炎。急性胆管炎的病因包括肝内胆管结石、肝外胆管结石、胆管与肠道间异常交通、胆管支架植入、胆肠吻合、胆道畸形、肝移植术后胆道并发症等。在过去30年间，胆源性肝脓肿发病率呈上升趋势。在东南亚地区胆源性肝脓肿发病率为11%~37%，仅次于隐源性肝脓肿的发病率50%~70%。胆源性肝脓肿的致病菌主要为大肠杆菌、克雷伯氏菌、肠球菌及厌氧菌，其中多细菌混合感染超过40%。肝内胆管结石是反复发作急性胆管炎的主要病因之一，常引发感染性并发症如败血症和肝脓肿。同样，行内镜逆行胰胆管造影(ERCP)下十二指肠乳头切开取石术的胆总管结石患者，以及行胆肠吻合或胆管支架置入术的肝胆胰肿瘤患者，术后肠内容物易返流入胆管系统，导致细菌定植，定植率高达60%。经长期随访发现，胆管结石患者行ERCP下十二指肠乳头切开取石术后急性胆管炎发生率在10%以上。大样本长期随访研究提示，行ERCP下十二指肠乳头切开取石术的胆管结石患者的肝脓肿发生率显著高于非切开者(每1 000人每年4.20比0.94例)。这些感染性并发症需多次应用抗生素治疗，可导致细菌耐药。大样本胆源性肝脓肿资料分析显示，27%患者的致病菌为以大肠杆菌为主的产ESBL的肠杆菌科细菌。通过十二指肠镜行ERCP，诊治过程可导致多药耐药菌的胆道系统定植、甚至发生耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌导致的相关感染。
长期随访发现，胆源性肝脓肿的累积复发率波动于23%~37%，而非胆源性肝脓肿的累积复发率为2%~4%。胆源性肝脓肿发病后3个月细菌感染相关死亡率为11%~15%，而非胆源性为3%~6%。肝内胆管结石所致肝脓肿发病60 d的感染相关死亡率和复发率分别为13%和20%。肝胆胰肿瘤相关肝脓肿的住院死亡率为30%，其主要死亡原因为难以控制的急性胆管炎、败血症和癌肿的进展，而其他部位癌症相关肝脓肿住院死亡率为10%。大量文献报道认为，胆源性肝脓肿患者的败血症与死亡率增高密切相关，感染性休克与癌症为胆源性肝脓肿患者死亡的独立危险因素。产ESBL细菌所致肝脓肿主要发生于各类胆道疾病所致急性胆管炎反复应用抗生素的患者，或有恶性肿瘤治疗史的患者。应用碳青霉烯类抗生素加脓肿液化后细针穿刺抽吸或引流仍为主要经验性治疗手段，此后可根据细菌培养药敏结果及时作抗生素调整。考虑到胆源性肝脓肿的复发率和死亡率明显高于非胆源性肝脓肿，在肝胆胰疾病治疗中应尽可能减少胆肠异常交通，如胆肠内引流、胆道支架植入和十二指肠乳头切开。
三、肝移植后肝脓肿复发率和死亡率高
肝移植术后肝脓肿是一少见且严重的并发症，其发生率为0.9%~3.0%，多数发生在肝移植术后2~13个月。移植肝肝脓肿发生的主要危险因素是肝动脉栓塞引发缺血性胆道病变、胆道狭窄和胆肠吻合术后反复发作的急性胆管炎。供肝缺血时间延长和心脏死亡后供肝与移植后肝脓肿的发生密切相关。缺血时间延长和心脏死亡后供肝可导致缺血性胆道病变和胆管狭窄，导致急性胆管炎的反复发作。研究显示，Maastricht分类2无心跳供肝肝移植术后非吻合性胆道狭窄性病变发生率为41.7%。糖尿病和肝活检术亦与移植后肝脓肿发生有关。行胆肠吻合的移植肝活检术后严重感染(如菌血症和活检后血肿感染)的发生率为12.5%，其致病菌为肠源性多细菌混合感染，提示肠道细菌在移植肝内定植，而行胆总管端端吻合(非胆肠吻合)者活检后感染发生率仅为1%。肝移植术后肝脓肿的临床和影像表现与非移植患者类同，其致病菌和非移植的胆源性肝脓肿类同，以大肠杆菌多见，其次为肠球菌和肺炎克雷伯菌，以多细菌混合感染多见。治疗上应首先经验性应用抗生素，病灶有液化时经皮肝脓肿穿刺引流或细针穿刺抽吸，如有胆管狭窄辅以ERCP下胆道引流。鉴于约1/3肝移植后肝脓肿的致病菌呈多药耐药，对入院时感染严重或既往有急性胆管炎反复发作史的患者可先经验性选择碳青霉烯类抗生素。产ESBL大肠杆菌和肺炎克雷伯菌所致的肝脓肿与肝内外胆管结石和胆肠异常交通如胆肠内引流所致急性胆管炎密切相关。此外，应考虑肝移植术后曾经发生的血液、呼吸道或胆道感染的细菌谱及其抗生素敏感性，根据脓液和血液细菌培养及药敏结果再调整抗生素。
综上，缺血性胆道炎和胆肠吻合导致反复发作急性胆管炎是肝移植术后肝脓肿复发的主要原因。因肝移植术后肝脓肿复发率高，故即使脓肿治愈，亦应严密随访。肝移植术后肝脓肿的死亡原因为反复胆管炎发作引发的多药耐药细菌相关败血症和多器官功能衰竭。临床对于无法控制的反复肝脓肿，经保守治疗失败后应及时考虑肝再移植。
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