导 读

肿瘤全细胞疫苗包含全系列的肿瘤相关抗原，对抑制肿瘤发生、发展及复发有着重大的应用前景。然而目前肿瘤全细胞疫苗的发展缓慢，其临床效益仍有待进一步提高。本文针对肿瘤细胞的存活、衰老及死亡三大状态制备的肿瘤全细胞疫苗展开讨论，指出其发展的困境并提出可能克服这些挑战的潜在解决方案。

图1 A. 肿瘤全细胞疫苗的来源、修饰、处理、种类及作用机理；B. 基于肿瘤细胞三大状态制备的全细胞疫苗的优缺点总结

肿瘤疫苗的作用机理是将肿瘤抗原导入患者体内，以克服肿瘤引起的免疫抑制，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，达到控制或清除肿瘤的目的。肿瘤抗原具有的异质性、复杂性、多样性和致突变性阻碍了肿瘤疫苗的发展。肿瘤全细胞疫苗包含全系列的肿瘤相关抗原，对抑制肿瘤的发生、发展及复发有着重要的应用前景。通常来说，从病人的肿瘤，动物原位移植的肿瘤和实验室培养的细胞系中获取的肿瘤细胞，需经过物理、化学或者生物类的方法保留其免疫原性并去除其致瘤性。由于肿瘤细胞具有较低的免疫原性，其通常需要经过表面修饰、基因工程处理、免疫原性死亡诱导及添加免疫调节剂等方法来增强其免疫原性。当注射疫苗进入体内后，抗原呈递细胞会摄取、处理、呈递肿瘤相关抗原，招募并激活T细胞来抑制肿瘤。同时，滤泡树突状细胞会促进记忆B细胞的产生，通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）导致肿瘤凋亡。

肿瘤细胞通常被处理失活以最大限度地降低致癌性，因而死亡肿瘤细胞是最常用的肿瘤全细胞疫苗来源。然而在这个过程中，通常会伴随着免疫原性丢失的风险。此外，肿瘤全细胞疫苗的长时间室温储存也是其发展面临的一重大难点。近期的一个报道设计了一种低温硅化肿瘤细胞制成的全细胞疫苗，该疫苗能被病原体相关模式分子（PAMPs）修饰，诱发较强的免疫反应，获得优异的肿瘤预防及治疗效果。同时，这种制备方法能实现肿瘤全细胞疫苗的长期室温储存。然而，这种灭活的肿瘤细胞具有较低的免疫原性，依然需要PAMPs的协助来获得较好的疫苗疗效。

衰老细胞具有较低的甚至没有增殖能力，且具有较高的免疫原性，是一种有潜力的肿瘤全细胞疫苗候选细胞。最近，在Cancer Discovery杂志中同期发表的两项工作阐明了衰老能够改变细胞表面蛋白质组，有效触发CD8 T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应。Marin等人提供的证据表明，衰老肿瘤细胞在体内的滞留时间更长，能激活干扰素信号传导，高效的呈递抗原，也能改变免疫肽结构，具有很强的免疫原性。将其与发生免疫原性细胞死亡的肿瘤细胞相比，衰老肿瘤细胞预防肿瘤进展的效果更优。同时，Chen等人发现在不影响宿主免疫系统的情况下，通过内源性p53的基因调节建立了一个“衰老诱导型”模型。这些衰老肿瘤细胞可以诱导衰老相关分泌表型（SASP）和质膜相关蛋白的表达，以提高其免疫原性。这一转变使得免疫细胞能更容易的“看到”肿瘤细胞，促进肿瘤免疫监视。总之，研究表明衰老细胞参与体内适应性免疫应答，可以作为一种有潜力的肿瘤全细胞疫苗。

肿瘤全细胞疫苗的主要功能是刺激免疫系统识别并对抗肿瘤细胞，而不直接对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。与灭活肿瘤细胞不同，活的肿瘤细胞具有独特的定位和靶向肿瘤的潜力。通过工程化肿瘤细胞使其表达治疗药物是一种合理的方法使其对肿瘤细胞产生细胞毒性。近期，Chen等人利用CRISPR-Cas9基因编辑技术改造活的肿瘤细胞，通过基因敲除干扰素-β（IFN-β）特异性受体，将这些肿瘤细胞从IFN-β敏感型转化为耐受型，随后改造它们以释放免疫调节剂IFN-β和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以促进免疫调节。这些基因工程改造后的肿瘤细胞既具有杀伤能力，又易于被免疫系统发现，实现了抗癌和防止复发的双重功能。需要注意的是，利用活肿瘤细胞来抗肿瘤，要考虑到意外引发肿瘤的可能性，需采取必要的措施来确保这些疫苗的安全性。

总结与展望

迄今为止，肿瘤全细胞疫苗的发展仍然缓慢，临床疗效也有待提高，本文总结了其发展可能存在的问题：1. 肿瘤细胞较低的免疫原性不能引发足够的免疫应答；2. 肿瘤免疫抑制性微环境的存在降低了疫苗疗效；3. 肿瘤显著的异质性导致疫苗失效；4. 缺乏有效的疫苗递送系统。针对这些问题，本文也提出了一些潜在的解决策略：1. 通过诱导肿瘤细胞免疫原性死亡、选择更具免疫原性的肿瘤细胞亚群（例如衰老肿瘤细胞）、或采用基因工程等手段增加免疫原性相关基因的表达来提高肿瘤细胞免疫原性；2. 使用生物材料（如基于脂质的纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、无机纳米颗粒、微球或水凝胶）和纳米药物（如细胞因子、共刺激分子或免疫调节剂）来调控肿瘤免疫抑制微环境；3. 通过开发肿瘤干细胞疫苗或个性化全细胞疫苗来克服肿瘤异质性；4. 通过探索新型支架载体、病毒载体或使用细胞工程等方法建立有效的疫苗递送系统。克服这些问题将有机会提高肿瘤全细胞疫苗的效力和实用性，我们相信在可预见的未来，肿瘤全细胞疫苗将有机会为肿瘤患者带来新的曙光！

责任编辑

姚   琳    上海交通大学

耿旭辉    中国科学院大连化学物理研究所

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原文链接：https://www.the-innovation.org/article/doi/10.59717/j.xinn-mater.2023.100018

本文内容来自The Innovation姊妹刊The Innovation Materials第1卷第2期以Editorial发表的“Harnessing whole tumor cells for tumor immunotherapy” (投稿: 2023-07-05；接收: 2023-09-02；在线刊出: 2023-09-04)。

DOI: https://doi.org/10.59717/j.xinn-mater.2023.100018

引用格式：Chen Y. and Zhao Y. (2023). Harnessing whole tumor cells for tumor immunotherapy. The Innovation materials 1(2), 100018.

作者简介

赵彦利，新加坡南洋理工大学Lee Soo Ying讲席教授，化学、化工和生物技术学院副院长。兼任新加坡科技研究局(A*STAR)材料与工程研究院首席科学家。于南开大学获得本科和理学博士学位，博士导师为刘育教授。随后在美国加州大学洛杉矶分校以及西北大学从事博士后研究，师从2016年诺贝尔化学奖得主、中国科学院外籍院士Sir Fraser Stoddart教授。现主要从事合成化学、生物医学工程和材料科学前沿交叉领域的研究。研究兴趣集中于新型自聚集材料的设计和制备，及其在生物医学、催化和绿色能源等领域的应用开发。发表SCI论文500余篇，h指数110。获得新加坡研究基金会Fellowship (2010)和Investigatorship (2018)、《麻省理工学院技术评论》杰出青年创新人物(新加坡2012)、亚太光化学协会青年科学家奖(2016)、美国化学会ACS Applied Materials&Interfaces青年研究员奖(2017)、科睿唯安高被引科学家(2018-2022)、英国皇家化学会会士(2022)以及三井化学-SNIC工业奖(2023)等荣誉和奖励。

课题组主页：personal.ntu.edu.sg/zhaoyanli/home.html

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