哈佛大学的科学家发现，起鸡皮疙瘩的过程与毛发生长有密切联系。

图片来源：malehmann/Flickr

编译 闫硕 魏潇

编辑 魏潇

我们为什么会起鸡皮疙瘩？如果你也曾好奇过这个问题，那你和查尔斯·达尔文想到一块儿了。达尔文在他的进化论著作中也对鸡皮疙瘩进行了思考。它也许能保护皮毛厚实的动物免受寒冷的侵袭，但我们人类似乎并没有从这种反应中获益太多。那么，为什么人类在演化过程中一直保留着起鸡皮疙瘩的本能呢？

在一项新研究中，哈佛大学的科学家发现了原因：引发鸡皮疙瘩的细胞对于调节促进毛囊和毛发再生的干细胞也很重要。在皮肤下方，收缩产生鸡皮疙瘩的竖毛肌是连接交感神经和毛囊干细胞的桥梁。交感神经对寒冷的反应是在短期内是造成肌肉收缩，产生鸡皮疙瘩；从长期来看则是通过驱动毛囊干细胞来激活和促进新毛发生长。

大部分器官都是上皮、间充质和神经这三种组织构成的。在皮肤中，这三类组织以一种特殊的方式排列。交感神经是人类神经系统的一部分，它控制着人体的稳态调节和对外界刺激的反应。交感神经与间充质组织中的微小平滑肌相连，这种平滑肌（也就是竖毛肌）又与毛囊干细胞相连。这是一种上皮干细胞，对毛囊的再生和修复至关重要。

众所周知，交感神经和肌肉之间存在神经肌肉接头，这是产生鸡皮疙瘩的细胞基础：寒冷会触发交感神经元发送信号，使竖毛肌收缩并导致毛发竖立。然而，当用电子显微镜在极高分辨率下观察皮肤时，研究人员发现交感神经不仅与肌肉有联系，还与毛囊干细胞之间存在直接联系——交感神经纤维就像一条丝带一样包裹在毛囊干细胞周围。

缠绕在毛囊干细胞（红色）周围的交感神经（绿色）。图片来源：论文。

领导该研究的哈佛大学教授 Ya-Chieh Hsu 表示：“通常情况下，神经元倾向于调节可兴奋的细胞，例如其他神经元或带有突触的肌肉细胞。令人惊讶的是，神经元也可以与位于上皮的毛囊干细胞形成类似突触的结构，这可并不是神经元的典型靶点。”

这种联系令机体根据寒冷程度控制毛发生长成为可能。研究人员发现，一般情况下，交感神经一般表现为稳定的低水平激活，这能够使与之存在直接联系的毛囊干细胞保持在一个“准备完全”的状态，随时可以再生。当个体长时间身处寒冷环境中时，交感神经活动增强，释放出更多的神经递质，这会促使干细胞迅速激活，促进毛囊再生，从而长出新的毛发。

对于大部分动物来说，这种在寒冷环境下长出新生毛发的能力，是成功渡过秋冬季节的重要条件。但是在已经演化为“裸猿”的人类看来，毛囊再生的意义已经摆脱了保暖这一生存的基本需求。

比如，常在男性个体中出现的雄激素性脱发，能靠这种“寒冷生发”的思路挽回吗？答案可能没那么乐观。2016 年，一项来自墨尔本大学的研究发现，男性脱发者的头皮毛囊与竖毛肌的连接被分泌过多的脂肪破坏，这不仅让头皮丧失了起鸡皮疙瘩的能力，也让毛囊干细胞无法再生，导致毛发无法再次生长。这和哈佛大学的新研究刚好互补：当研究者移除与毛囊相连的肌肉后，交感神经萎缩，它与毛囊干细胞的连接也丢失了，说明肌肉是连接交感神经与毛囊的必要支撑结构。

不过，哈佛的这项研究还是为脱发患者们提供了一丝希望：他们发现一种能够调节平滑肌（竖毛肌）形成的蛋白质“音猬因子”（Sonic Hedgehog, SHH）在推动毛囊小环境发育的过程中起重要作用。SHH 由发育中的毛囊细胞分泌，能够调控平滑肌形成，吸引交感神经产生连接。当毛囊进入“成年期”后，神经和肌肉就可以反过来共同调节毛囊干细胞活动，再生新的毛囊。这是一个闭环系统，让发育中的毛囊为自己建立起了一个小生态。音猬因子这种关键蛋白，或许能够为未来毛发的再生调控提供新的思路。

这篇论文的一作、哈佛大学博士后研究员 Yulia Shwartz 表示：“研究表明，人体可以利用很多不同的方法来调节毛囊干细胞活性，这是研究组织再生的一种极好的模型。这种特殊的反应有助于将组织再生与外界的变化（如温度）结合起来。这具有双重意义：鸡皮疙瘩是短期内缓解寒冷的快速方法；但当寒冷持续时，干细胞就知道是时候再生新的毛发了。”

未来，研究人员将进一步探索外部环境是如何影响皮肤中的干细胞的。比如在机体处于稳态，或者处于伤口愈合等修复情况下的皮肤干细胞活动。

Ya-Chieh Hsu 说：“我们生活在一个不断变化的环境中。因为皮肤总是与外界接触，所以我们有机会研究人体内的干细胞利用什么机制将组织再生与不断变化的需求结合起来。这种机制对生物体在这个充满活力的世界中茁壮成长至关重要。”

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【标题】Cell Types Promoting Goosebumps Form a Niche to Regulate Hair Follicle Stem Cells

【作者】Yulia Shwartz, Meryem Gonzalez-Celeiro, Chih-LungChen, H. AmaliaPasolli, Shu-Hsien Sheu, Sabrina Mai-Yi Fan, Farnaz Shamsi, Steven Assaad, Edrick Tai-Yu Lin, BingZhang, Pai-ChiTsai, Megan He, Yu-Hua Tseng, Sung-JanLin, Ya-Chieh Hsu

【期刊】Cell

【日期】16 July 2020

【DOI】10.1016/j.cell.2020.06.031

【摘要】

Piloerection (goosebumps) requires concerted actions of the hair follicle, the arrector pili muscle (APM), and the sympathetic nerve, providing a model to study interactions across epithelium, mesenchyme, and nerves. Here, we show that APMs and sympathetic nerves form a dual-component niche to modulate hair follicle stem cell (HFSC) activity. Sympathetic nerves form synapse-like structures with HFSCs and regulate HFSCs through norepinephrine, whereas APMs maintain sympathetic innervation to HFSCs. Without norepinephrine signaling, HFSCs enter deep quiescence by down-regulating the cell cycle and metabolism while up-regulating quiescence regulators Foxp1 and Fgf18. During development, HFSC progeny secretes Sonic Hedgehog (SHH) to direct the formation of this APM-sympathetic nerve niche, which in turn controls hair follicle regeneration in adults. Our results reveal a reciprocal interdependence between a regenerative tissue and its niche at different stages and demonstrate sympathetic nerves can modulate stem cells through synapse-like connections and neurotransmitters to couple tissue production with demands.

【链接】

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0092867420308084

主要参考资料： 

https://eurekalert.org/pub_releases/2020-07/hu-trr072020.php

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