通过对 1000 多个 ALS 家庭的全基因组风险基因搜索，研究人员发现了称为 NEK1 的新基因。这个基因的变异，可为“渐冻人症”最常见的遗传原因之一。

（图片来源：http://www.socialmediatoday.com/tags/als-ice-bucket-challenge）

来源 马萨诸塞大学医学院（University ofMassachusetts Medical School）

推荐&翻译 绿豆粥

审校 吴倩

近日发表于《自然—遗传学》（Nature Genetics）的一项研究表明，在北美与欧洲3%的家族性及散发性“渐冻人”（ALS）病例中，都发现了神经元内一个多功能的基因产生变异，这是该疾病目前最常见的遗传原因之一。这项研究由马萨诸塞大学医学院神经学教授 John Landers 博士与荷兰乌得勒支大学医学中心（University Medical CenterUtrecht）Jan Veldink 博士主导，并受到 ALS 协会 MinE 项目资助。MinE 项目是针对 ALS 基因探索的国际合作项目，轰动一时的“冰桶挑战”（IceBucket Challenge）也是其筹资活动之一。

ALS 全称肌萎缩性脊髓侧索硬化症，是一种影响大脑与脊髓神经元的渐进性神经退行疾病。最终，ALS患者将会丧失控制肌肉运动的能力，并通常在2-5年内全身瘫痪甚至死亡。10% 的病例是家族性的，表明这是一种基因性疾病，而另90% 则被认为是散发病例，或无家族遗传史。但对大多数病例而言，基因仍是间接或直接的致病因素。

2014年10月，ALS 协会宣布为 MinE 项目募集资金，通过国际合作为至少15000位 ALS 患者进行基因组测序。Landers 博士的研究是首次在美国开展的项目分支。MinE 项目的创始人是两位 ALS 患者 Bernard Muller 与 Robbert JanStuit。他们在参观过荷兰 ALS 研究中心后发现，数以千计的 DNA 样本因为研究中心无法负担实验费用而闲置。于是他们想到了这个能够增加对 ALS 基因认识的绝佳机会。

 “在所有参与科学家的通力合作之下，这项研究才得以开展。”Landers 说，“这是众多致力于寻找 ALS 病因的科学家紧密协作取得成功的绝佳范例。这种合作研究今后在这一领域将越来越多。”

该研究共有来自11个国家的超过80位研究人员参与，是迄今为止对家族性 ALS 的最大型研究。研究中来自家族性ALS病例的外显子组数据被录入一个由 ALS协会出资的开放性数据库“ALS VariantServer”。

 “NEK1 的发现突出了 ALS 研究中大数据的价值，”ALS 协会 Lucie Bruijn 博士表示，“这一发现要归功于详细的基因分析。而如果没有大量可供分析的 ALS 病例，这是不可能完成的。ALS 冰桶挑战使 ALS 协会有足够资金资助 MinE 项目研究，累积了大量专门用于这类研究的 ALS 生物样本。”

通过对 1000 多个 ALS 家庭的全基因组风险基因搜索，研究人员发现了称为 NEK1 的新基因，这一基因同时也在使用不同方法对一组荷兰的隔离群体进行研究时被独立发现。13000 多例散发病例与对照组的对比再次突显了该基因的变异。研究人员推测基因序列中发现的变异导致了基因功能的丧失。NEK1 在神经元中具有多项功能，包括维持塑造神经元细胞形态并促进细胞内物质传输的细胞骨架。另外，NEK1 还可以调节线粒体膜，后者可以为神经元及 DNA 修复供能。而其他途径造成的这些功能的紊乱已被证实与增加 ALS 患病风险有关。

了解 NEK1 基因在疾病中的作用将为疾病治疗提供新的方向。目前 ALS 协会正资助 Landers 与缅因州巴尔港杰克逊实验室（JacksonLaboratories in Bar Harbour, Maine）高级研究员 Catherine Lutz 博士建立新的小鼠模型，以更好地了解 ALS 病程进展中蛋白功能缺失的后果。一旦模型成功建立，他们将为更多的 ALS 研究群体提供该模型的快速获取途径。这些工具对治疗 ALS 药物的研发十分重要。

文章来源：

 论文基本信息

【题目】NEK1 variantsconfer susceptibility to amyotrophic lateral sclerosis

【作者】K. P. Kenna et al

【刊期】Nature Genetics (2016)

【日期】Published 25 July 2016

【doi】10.1038/ng.3626

【摘要】To identify genetic factors contributing to amyotrophiclateral sclerosis (ALS), we conducted whole-exome analyses of 1,022 indexfamilial ALS (FALS) cases and 7,315 controls. In a new screening strategy, weperformed gene-burden analyses trained with established ALS genes andidentified a significant association between loss-of-function (LOF) NEK1 variants and FALS risk. Independently,autozygosity mapping for an isolated community in the Netherlands identified aNEK1 p.Arg261His variant as a candidaterisk factor. Replication analyses of sporadic ALS (SALS) cases and independentcontrol cohorts confirmed significant disease association for both p.Arg261His(10,589 samples analyzed) and NEK1 LOF variants (3,362 samples analyzed).In total, we observed NEK1 risk variants in nearly 3% of ALScases. NEK1 has been linked to several cellularfunctions, including cilia formation, DNA-damage response, microtubulestability, neuronal morphology and axonal polarity. Our results provide new andimportant insights into ALS etiopathogenesis and genetic etiology.

【链接】http://www.nature.com/ng/journal/vaop/ncurrent/full/ng.3626.html

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