诺和诺德“埋雷”，两家“Follow”瑟瑟发抖

PREFACE

2006年，赛诺菲旗下全球首款靶向CB1R的减肥药Rimonabant在欧洲上市，风靡一时。

但是在后续的研究和使用过程中发现该药物进入大脑后会增加抑郁症和自杀的发生概率，因此在2007，该药物的上市申请被FDA拒绝，并于2009年在欧洲撤市。此后默沙东、辉瑞等药企也相继放弃了该靶点管线的研发。

受限于安全性问题，靶向CB1R的药物的开发一度处于停滞状态，但得益于近两年减肥赛道的火爆，CB1重新获得了关注。

2023年8月，诺和诺德宣布以10.57亿美元收购加拿大公司Inversago Pharma，目标是后者的小分子口服CB1R反向激动剂Monlunabant。

而随着最新临床试验数据的读出，Monlunabant的疗效和安全性，似乎远不及预期。

而Monlunabant的这一波动，也间接带崩了布局相同靶点减肥药的两家小biotech公司，股价纷纷腰斩。CB1的减肥之路探索，仍然漫长。

当地时间9月20日，诺和诺德宣布Monlunabant治疗肥胖合并代谢综合征患者的临床2a期试验取得了成功，并公布了部分数据。

根据新闻稿，该临床2a期试验共入组了243名肥胖合并代谢综合征的患者，随机分配到四个治疗组，分别为每天一次口服10mg、20mg、50mg Monlunabant组和安慰剂组。

结果显示，经过16周治疗后，与安慰剂相比，三个Monlunabant治疗组都实现了具有统计学意义的体重减轻。

但在新闻稿中，诺和诺德仅公布了10mg组的具体数据，与安慰剂相比，减重效果为7.1kg vs 0.7kg，基线体重为110.1 kg，相当于体重减轻了6.4%，安慰剂矫正后的减重幅度为5.8%。该数据与诺和诺德在今年3月公布的4周减重数据3.3%以及安慰剂校正后的2.6%相比，显然是没有达到预期效果。

对于20mg、50mg组的治疗效果，诺和诺德则表示，“在较高剂量的Monlunabant下观察到有限的额外体重减轻”。言外之意便是，疗效似乎没有剂量依赖性。

除疗效不及预期且低剂量组疗效更优外，Monlunabant的安全性似乎也暗藏风险。

在该临床2a期试验中，最常见的不良事件是胃肠道不良事件，绝大多数为轻度至中度，具有剂量依赖性。而最关键的是，Monlunabant治疗组的轻度至中度神经精神副作用（主要是焦虑、易激惹和睡眠障碍）的发生率相较于安慰剂组更为频繁，并且呈现出剂量依赖性。

可见，即便Monlunabant尽可能的降低了透脑能力，但在实际临床应用中，神经和精神副作用仍然存在。这也不得不让人联想到由于安全性而退市的首款靶向CB1R的减肥药Rimonabant。

综上来看，在疗效和安全性方面，Monlunabant的未来潜力仍然存疑，这一结果无疑是给后续的临床开发埋下了一颗随时会爆炸的雷。

Monlunabant作为诺和诺德主推的小分子减肥药之一，二级市场面对这一临床结果也给出了最直接的回应，诺和诺德当天股价跌了5.46%，市值缩水约300亿美元。

该结果对于家大业大的诺和诺德来说，有影响但可控，而对于布局相同靶点的另外两家小biotech公司来说，则像是”灭顶之灾“。

诺和诺德公布的临床结果，也间接带崩了Skye和Corbus的股价。两家公司当天分别跌了42.81%、62.25%，双双腰斩，实属惨烈。

Skye在2023年8月以2000万美元收购了Bird Rock Bio，从而囊获了后者靶向CB1R的单抗Nimacimab，拟开发用于治疗肥胖。

Nimacimab相较于小分子药物Monlunabant来说，最大的优势在于难以穿透血脑屏障，从而可以最大程度的避免潜在的神经精神副作用。此前公布的临床1期结果也验证了Nimacimab良好的安全性。

因此，得益于诺和诺德的押注以及市场对于减肥新靶点的狂热，Skye在第一季度完成了两轮总金额近亿美元的融资，并且在4月中旬成功转板至纳斯达克交易所上市，在转板之前，Skye的股价与年初相比已经上涨了超400%，属实是押中了减肥的风口。

而随着诺和诺德的Monlunabant数据读出，疗效远不及预期，这也给Skye同靶点的抗体药Nimacimab蒙上了一层不确定性，二级市场也闻风而变，导致Skye当天股价大跌了近43%，属实是有点惨。

目前，Skye已经启动了Nimacimab联合司美格鲁肽治疗肥胖症的临床2期试验。基于Nimacimab良好的安全性，以及与司美格鲁肽联用，或许Nimacimab能在后续的临床试验中实现自证。

和Skye相比，Corbus更惨。

Nimacimab对于Skye来说，毕竟是核心管线，而对于Corbus来说，靶向CR1R的减肥药CRB-913仅处于临床前，预计要在2025Q1才能完成CRB-913 SAD/MAD试验的首例患者入组。

在CB1靶点火热的情况下，CRB-913对于Corbus的估值确实有加分，但核心支撑还是从石药集团引进的Nectin-4 ADC新药CRB-701。

在诺和诺德临床数据的影响下，Corbus股价直接暴跌了62%，靠CRB-701优秀的临床数据涨上去的市值，一夜回到解放前，太难了。

诺和诺德完全没有放弃Monlunabant和CB1靶点的后续开发，并表示基于以上结果将启动更大规模的临床2b期试验，进一步研究Monlunabant在全球人群中长期服用的剂量和安全性。

并且诺和诺德还布局了下一代疗效和安全性更优的CB1R减肥药INV-347，目前处于临床1期，可见诺和诺德也是极为看好CB1这个靶点。

但即便最终Monlunabant和INV-347都失败了，对于诺和诺德来说，意义也仅限于一次探索性的尝试告终，而在各方都疯狂追逐减肥药新靶点的当下，对于follow诺和诺德而布局CB1靶点的小biotech来说，任何波动都有可能成为压倒公司的最后一根稻草。